薛夢圓，劉柳蔭，谷元廷

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 乳腺外科，河南 鄭州 450000)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一[1]。化療作為乳腺癌治療手段的重要組成部分，明顯改善了乳腺癌患者的預(yù)后[2]。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)即在手術(shù)切除腫瘤前進行全身化療，已經(jīng)成為局部晚期乳腺癌患者首選的初始療法組成部分，NAC可以提高實施保乳手術(shù)的機會，并使不可手術(shù)的腫瘤被切除[3-4]。NAC提供了研究腫瘤早期系統(tǒng)治療、評估治療效果以及化療生物學(xué)效應(yīng)的機會[5]。術(shù)前的全身化療也為根除腫瘤細胞遠處的微轉(zhuǎn)移提供了可能性，從而提高整體治療效果[6]。以蒽環(huán)類和紫杉類藥物為基礎(chǔ)的NAC是局部晚期乳腺癌的推薦治療方法，傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物在給患者帶來顯著臨床效果的同時也帶來藥物相關(guān)的毒性反應(yīng)[7]。聚乙二醇多柔比星脂質(zhì)體(pegylated liposomal doxorubicin，PLD)已被證明與常規(guī)多柔比星療效相似，同時嘔吐、骨髓抑制、心臟毒性等發(fā)生率較低[8]。表柔比星(epirubicin，EPI)也是乳腺癌化療常用的蒽環(huán)類藥物之一。然而，關(guān)于PLD與EPI療效對比的臨床數(shù)據(jù)不足，國內(nèi)外報道較少。本研究回顧性對比PLD與EPI在乳腺癌NAC中的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外二科2016年1月至2020年5月收治的接受NAC的121例乳腺癌患者作為研究對象，年齡22～69歲。本研究獲得鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 選取標準(1)納入標準。①根據(jù)2020年版中國臨床腫瘤學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)乳腺癌診療指南所示，滿足以下條件之一者可選擇術(shù)前NAC治療：a.腫塊較大(>5 cm)；b.腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；c.HER-2陽性；d.三陰型；e.有保乳意愿，但腫瘤大小與乳房體積比值高，難以保乳。②女性。③美國東部腫瘤協(xié)作組性能狀況≤2。④預(yù)期壽命在6個月以上。⑤無明顯心臟疾病臨床癥狀(美國紐約心臟病協(xié)會心功能分級≤Ⅱ級)。⑥器官功能：a.左室射血分數(shù)>50%；b.肌酐值為44～133 μmol·L-1；c.膽紅素<1倍正常上限值；d.谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶<1倍正常上限值(肝轉(zhuǎn)移患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶<65倍正常上限值)；e.堿性磷酸酶<1倍正常上限值。⑦骨髓功能：a.血小板≥100×109L-1；b.中性粒細胞絕對值≥2×109L-1；c.白細胞≥4.0×109L-1；d.血紅蛋白>90 g·L-1。(2)排除標準：①曾接受過任何乳腺癌相關(guān)治療；②對化療藥物或類似化療藥物成分過敏；③有任何其他嚴重或不受控制的全身疾病；④脾切除；⑤心理、家庭、社會或地理條件可能影響治療依從性；⑥妊娠或者哺乳期。

1.3 治療方法根據(jù)治療方法將患者分為PLD組和EPI組。PLD組：第1天接受600 mg·m-2注射用環(huán)磷酰胺(Baxter Oncology GmbH，批準文號H20160467)和45 mg·m-2PLD(石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字H20113320)靜滴，治療4個周期。EPI組：第1天接受600 mg·m-2注射用環(huán)磷酰胺和100 mg·m-2EPI[輝瑞制藥(無錫)有限公司，國藥準字H20000496]靜滴，治療4個周期。每個周期間隔14 d，然后接受4個周期的紫杉烷類藥物治療。兩組中Her-2基因擴增的患者聯(lián)合注射用曲妥珠單抗[Roche Pharma(Schweiz)Ltd.，批準文號J20170037]治療，首次劑量為8 mg·kg-1，以后每次6 mg·kg-1，每21 d靜脈注射1次，持續(xù)17個周期。當患者出現(xiàn)3級或4級白細胞減少、血小板減少、貧血、膽紅素水平升高、口腔炎、手足綜合征等毒副反應(yīng)時，可減少PLD的劑量。EPI劑量調(diào)整也適用于白細胞減少或其他3級或4級的毒副反應(yīng)。若毒副反應(yīng)造成的影響持續(xù)進展，則停止治療。若使用對癥支持治療，如鎮(zhèn)痛藥、止吐藥、抗生素、骨髓生長因子以及輸血和血液制品等，均被記錄在病例報告表上。另根據(jù)中國乳腺癌新輔助治療專家共識(2019年版)內(nèi)容，每2個治療周期后需要對療效進行評估，當療效為疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)或疾病進展(progressive disease，PD)時，則更換化療藥物。當患者完成NAC后，根據(jù)最佳的實踐標準和患者意愿為患者制定后續(xù)的治療方案，后續(xù)的治療策略參考2020年版CSCO乳腺癌診療指南進行，例如完成根治術(shù)或保乳術(shù)、靶向治療、保乳和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者術(shù)后接受放療以及激素受體陽性患者接受內(nèi)分泌治療等。

1.4 觀察指標(1)在首次化療前檢查內(nèi)容如下。①腫瘤相關(guān)評估：a.病理診斷和腫瘤臨床分期；b.腫瘤病理類型、組織學(xué)分級、分子特征(HER-2、ER、PR、Ki-67)；c.腫瘤瘤床定位。②自身狀況評估：a.既往史(尤其需關(guān)注與治療相關(guān)的重要病史)；b.體格檢查；c.一般血液學(xué)檢查；d.主要器官功能(包括肝、腎、心臟)；e.心理評估及疏導(dǎo)；f.育齡期女性必要時進行生育咨詢。另外，化療期間每次化療前需對患者進行體格檢查及實驗室評估，化療第8天復(fù)查血常規(guī)，對于白細胞或中性粒細胞計數(shù)較低患者給予短效粒細胞集落刺激因子注射液，每2個周期復(fù)查乳腺彩超、淋巴結(jié)彩超、心臟超聲和磁共振成像，對于心臟彩超顯示異常的患者加做心電圖。(2)參考《實體腫瘤療效評價標準1.1》評價PLD和EPI的化療效果。對于靶病灶：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)(包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié))短直徑必須減少至<10 mm為完全緩解(complete response，CR)；靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%為部分緩解(partial response，PR)；靶病灶減小的程度未達到PR，增加的程度也未達到PD水平，介于兩者之間為SD；以整個研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加至少20%(如果基線測量值最小就以基線值為參照)，除此之外，必須滿足直徑和的絕對值增加至少 5 mm為PD，出現(xiàn)1個或多個新病灶也視為PD。對于非靶病灶：所有非靶病灶消失，且腫瘤標志物恢復(fù)至正常水平，所有淋巴結(jié)非病理尺寸短徑<10 mm為CR；存在1個或多個非靶病灶或持續(xù)存在腫瘤標志物水平超出正常水平為SD；已存在的非靶病灶出現(xiàn)明確進展為PD，出現(xiàn)1個或多個新病灶也被視為PD?？傮w有效(overall effective，OR)率為CR例數(shù)與PR例數(shù)之和除以總例數(shù)，總體無效(overall invalid，OI)率為SD例數(shù)與PD例數(shù)之和除以總例數(shù)。(3)參考美國國立癌癥研究所常見毒性反應(yīng)標準第5版對毒副反應(yīng)進行分級。

2 結(jié)果

2.1 基本情況PLD組年齡為(47.32±7.94)歲，EPI組年齡為(47.06±10.13)歲，兩組患者年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.140，P=0.889)。兩組患者臨床分期、病理類型、組織學(xué)分級、分子分型比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 PLD組和EPI組患者病理特征比較

2.2 療效

2.2.1總體療效 兩組OR率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 PLD組和EPI組療效比較(n，%)

2.2.2不同分子分型療效 PLD組和EPI組各分子分型療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 PLD組和EPI組各分子分型療效比較[n(%)]

2.3 毒副反應(yīng)PLD組白細胞減少、嘔吐、脫發(fā)發(fā)生率均低于EPI組，口腔炎、手足綜合征發(fā)生率均高于EPI組(P<0.05)。大多數(shù)不良事件是輕微的、短暫的或可管理的。見表4。

表4 PLD組與EPI組毒副反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

蒽環(huán)類化療藥物是一種經(jīng)典的抗腫瘤藥物，對乳腺癌患者具有良好的臨床療效，然而它的臨床效果卻受到治療相關(guān)毒性的限制。本研究中PLD和EPI都是阿霉素的優(yōu)良變構(gòu)體，在乳腺癌化療中作為基礎(chǔ)藥物被廣泛應(yīng)用[9]。

PLD是一種聚乙二醇包覆的多柔比星脂質(zhì)體，具有較長的循環(huán)時間和不同的毒性特征[10-11]。其外部的磷脂分子為雙親分子，有利于提高溶解度，在血液循環(huán)中幾乎100%以脂質(zhì)體形式存在，脂質(zhì)體被生物降解后，藥物緩慢釋放，體內(nèi)半衰期為55～70 h，明顯長于常規(guī)阿霉素的半衰期(10 min)。此外，脂質(zhì)體不能通過正常組織的血管間隙，卻可以通過腫瘤組織的血管間隙，有利于腫瘤組織對藥物的最大攝取，這種脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)可以降低經(jīng)典蒽環(huán)類藥物的毒性，并保持其有效性。

本研究中PLD組與EPI組患者病理特征對比無差異，具有可比性。本研究結(jié)果顯示：PLD與EPI總體臨床療效相當，且各分子分型療效比較無差異，而PLD骨髓抑制較弱，且嘔吐、脫發(fā)發(fā)生率均低于EPI。雖然PLD的皮膚毒性(口腔炎、手足綜合征)發(fā)生率較高，但與骨髓抑制不同，這種副作用不會危及生命。對于化療引起的手足綜合征，雖然目前還無明確的治療方法，但通過適當?shù)闹С中宰o理措施是可逆、可管理的。穿寬松的衣服、避免暴露在高溫環(huán)境中以及避免劇烈運動等措施可能會使手足綜合征的發(fā)生率降低。PLD清除率的改變具有臨床意義，因為PLD較長的半衰期已被發(fā)現(xiàn)會引起更高的皮膚毒性風險。而紫杉烷類等能延緩PLD清除速率的藥物會提高皮膚毒性的發(fā)生風險和嚴重程度。對于蒽環(huán)類藥物的研究表明其最嚴重的不良反應(yīng)是心臟毒性，然而在本研究中因為樣本量小且觀察時間短，未發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)出心臟毒性的患者。PLD在NAC中的療效與EPI相當，且較安全，這為PLD在乳腺癌NAC中的應(yīng)用提供了依據(jù)。PLD可作為具有骨髓危險因素(患有血液疾病、高齡或既往接受過蒽環(huán)類藥物治療等)患者的優(yōu)選藥物。而且對于女性患者來說，PLD的低脫發(fā)發(fā)生率可以滿足其對美觀的需求，減輕心理負擔，這對于乳腺癌患者的治療是有益的。對于需要新輔助化療的乳腺癌患者來說，PLD是一種安全有效的NAC藥物，因為絕大多數(shù)與該藥物有關(guān)的毒副反應(yīng)都是可以控制的。