趙衛(wèi)浩，王夢，馬文強(qiáng)，張清勇

(1.河南大學(xué)人民醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院 重癥肌無力綜合診療中心，河南 鄭州 450003；2.鄭州人民醫(yī)院 胸外科，河南 鄭州 450012)

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)主要影響神經(jīng)-肌肉接頭處傳遞功能，是一種主要由乙酰膽堿受體抗體(acetylcholine receptor antibody，AChR-Ab)介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補體參與的獲得性自身免疫性疾病[1]。MG主要臨床表現(xiàn)為肌無力和易疲勞，特點為勞累后加重，休息后緩解。MG的發(fā)病與胸腺有著十分密切的聯(lián)系，80%～90%合并胸腺異常，其中胸腺增生占65%～75%，胸腺瘤約占15%[2]。胸腺增生的典型組織學(xué)表現(xiàn)為生發(fā)中心形成、炎癥改變和淋巴濾泡增生，且增生程度與血清AChR-Ab水平相關(guān)[3]。胸腺切除被認(rèn)為是治療胸腺瘤合并MG的首選治療方法[4]。而對于胸腺切除是否能夠有效改善MG合并胸腺增生患者的臨床癥狀，目前尚有爭議。本研究回顧性分析接受胸腺切除治療的53例MG合并胸腺增生患者的臨床資料，探討手術(shù)療效及影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2012年8月至2019年12月在河南省人民醫(yī)院重癥肌無力綜合診療中心胸外科接受胸腺切除治療且術(shù)后病理類型為胸腺增生的53例MG患者的臨床資料。MG診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1)橫紋肌波動性肌無力，有典型晨輕暮重、活動后加重、休息后減輕的癥狀；(2)新斯的明試驗陽性；(3)血清AChR-Ab陽性；(4)低頻重復(fù)電刺激波幅遞減10%以上，無高頻波幅遞增；(5)排除其他原因(如慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹、顱內(nèi)腦血管病、腫瘤占位、眼眶局部病變、Graves眼病)導(dǎo)致的眼肌病變。在(1)的基礎(chǔ)上，具備(2)、(3)、(4)中1個即可診斷MG。53例MG患者中男18例，女35例；年齡6.8歲～65歲，平均(29.62±14.65)歲；術(shù)前采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測AChR-Ab，≥0.4 mmol·L-1為陽性，陽性38例，陰性15例；Osserman分型Ⅰ型27例，Ⅱa型21例，Ⅱb型3例，Ⅳ型2例；發(fā)病類型為全身型26例，眼肌型27例。除少數(shù)病變與血管關(guān)系復(fù)雜或瘤體較大的患者外，其余患者均在全麻下接受胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除術(shù)，切除范圍包括胸腺、病變組織和雙側(cè)膈神經(jīng)前方前縱隔脂肪，均未發(fā)生術(shù)后危象及圍手術(shù)期死亡。

1.2 隨訪經(jīng)門診和電話隨訪?，F(xiàn)有對MG緩解和改善的定義方法不同，本研究采用全面且廣泛被使用的美國重癥肌無力協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)。隨訪期間，根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)[6]確定胸腺切除術(shù)對臨床結(jié)局的影響，具體如下：當(dāng)患者至少1 a無癥狀或體征并且在此期間未接受過MG治療時，可以定義為完全持久緩解；在服用除膽堿酯酶抑制劑以外的治療藥物的情況下，患者至少1 a無MG癥狀或體征為藥物維持緩解；患者未因MG引起功能受限的癥狀，但經(jīng)仔細(xì)檢查發(fā)現(xiàn)身體有肌肉無力癥狀，同時服用了免疫抑制或膽堿酯酶抑制劑等藥物治療為最少癥狀殘留；改善、無變化、加重、惡化、死于MG為其他。完全持久緩解、藥物維持緩解為臨床緩解；最少癥狀殘留、改善為部分緩解；癥狀無變化或加重、惡化、死于MG為未緩解。臨床緩解、部分緩解為有效，未緩解為無效。

2 結(jié)果

2.1 隨訪53例患者中無失訪及死亡患者，隨訪10～96個月，中位隨訪時間52個月。臨床緩解23例，部分緩解25例，未緩解5例。有效48例(90.57%)。

2.2 單因素分析3組術(shù)前病程、發(fā)病年齡、術(shù)前AChR-Ab比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，性別、MG分型、手術(shù)時間、術(shù)中出血量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 單因素分析MG合并胸腺增生患者胸腺切除術(shù)后 療效的影響因素

2.3 多因素分析建立以術(shù)后療效為因變量的多因素logistic回歸模型，將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入多因素logistic回歸模型。結(jié)果顯示，術(shù)前病程<1 a是術(shù)后療效的獨立影響因素(P<0.05)。見表2。

表2 多因素分析MG合并胸腺增生患者胸腺切除術(shù)后 療效的影響因素

3 討論

MG作為一種獲得性免疫性疾病，其具體發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚。胸腺作為人體的中樞性免疫器官，主要參與人體細(xì)胞免疫，是T細(xì)胞發(fā)育、分化、成熟的場所[7]。胸腺與MG的發(fā)病有著密切的關(guān)系，目前被廣泛認(rèn)為胸腺可能是MG患者乙酰膽堿受體致敏和自身抗體產(chǎn)生的場所，被認(rèn)為是MG發(fā)病的重要基礎(chǔ)[8-10]。80%～90%MG患者合并胸腺異常，其中胸腺增生占65%～75%，胸腺瘤約占15%[2]。胸腺增生的病理特征是顯微鏡下可見原小葉結(jié)構(gòu)，皮髓質(zhì)分界清楚，髓質(zhì)內(nèi)淋巴細(xì)胞增生明顯，可見濾泡狀生發(fā)中心，有胸腺小體。胸腺增生典型組織學(xué)表現(xiàn)為生發(fā)中心形成、炎癥改變和淋巴濾泡增生，且增生程度與血清AChR-Ab水平相關(guān)[4]。MG患者增生的胸腺中大量B細(xì)胞與濾泡輔助性T細(xì)胞相互作用，可能促進(jìn)了異位生發(fā)中心的形成，進(jìn)一步刺激自身反應(yīng)性抗體產(chǎn)生，最終觸發(fā)MG[11]。

胸腺切除術(shù)是胸腺瘤型MG的首選治療方法，在胸腺瘤MG患者中被廣泛應(yīng)用，但胸腺增生的非胸腺瘤MG患者胸腺切除是否具有與胸腺瘤型MG相似的療效和臨床結(jié)果仍存在爭議。Nazarbaghi等[12]研究發(fā)現(xiàn)MG合并胸腺瘤和胸腺增生患者的術(shù)后完全持久緩解、藥物維持緩解和最少癥狀殘留發(fā)生率相當(dāng)。Yu等[13]進(jìn)行的一項8 a回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)非胸腺瘤MG較胸腺瘤MG行胸腺切除術(shù)預(yù)后好。Wolfe等[14]研究發(fā)現(xiàn)，胸腺切除聯(lián)合潑尼松與單純潑尼松治療相比，臨床癥狀更輕，潑尼松用量更少，達(dá)到治療目標(biāo)患者占比更高，提示胸腺切除可使非胸腺瘤MG患者長期獲益。本研究中53例MG合并胸腺增生的患者，胸腺切除術(shù)后有效率高達(dá)90.57%，說明胸腺切除治療MG合并胸腺增生能有效改善患者的臨床癥狀，是治療MG合并胸腺增生的一種有效的方式。

為了進(jìn)一步探討胸腺切除治療非胸腺瘤MG的影響因素，Glinjongol等[15]在一項回顧性研究中對30例行胸腺切除術(shù)的MG患者進(jìn)行14 a的隨訪，顯示女性、非胸腺瘤、胸腺增生以及輕度患者有較高的緩解率和改善率。另外，Budde等[16]證明年齡和胸腺病理學(xué)獨立預(yù)測胸腺切除術(shù)的效果。已發(fā)現(xiàn)MG發(fā)作的年齡與結(jié)局有關(guān)，大多數(shù)研究使用流行病學(xué)數(shù)據(jù)中的30～50 a作為臨界值[17-18]。有研究評估了非胸腺瘤MG患者的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡、術(shù)前病程、非胸腺瘤是影響手術(shù)效果的重要因素，發(fā)病年齡<40歲、術(shù)前病程<1 a、胸腺增生的MG患者術(shù)后完全持久緩解率更高，且發(fā)病年齡小的患者接受胸腺切除術(shù)肌無力危象發(fā)生率較低[19-20]。在本研究中術(shù)前病程<1 a、發(fā)病年齡<30歲、術(shù)前AChR-Ab陽性的患者術(shù)后效果更好，是影響MG合并胸腺增生患者手術(shù)效果的重要影響因素，而性別、MG類型、術(shù)中出血量及手術(shù)時間對手術(shù)效果影響不大，表明術(shù)前病程短、發(fā)病年齡小、術(shù)前AChR-Ab陽性者更能從手術(shù)中獲益。

綜上所述，胸腺切除治療MG合并胸腺增生效果確切，在病程早期行胸腺切除治療效果更好，術(shù)前病程<1 a的MG患者能從手術(shù)中獲益更多。