張婕，張敏，劉恒方，吳世陶，郭亞培，劉小莉，姜炎

(1.鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院 a.神經(jīng)內(nèi)科;b.神經(jīng)電生理科，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)是包含一系列由自身免疫性抗神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)、神經(jīng)細(xì)胞表面抗原抗體介導(dǎo)的腦炎，由于常累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，不同抗體類型的AE均可出現(xiàn)癲癇發(fā)作，且可能存在其特征性的發(fā)作表現(xiàn)，如抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(leucine rich glioma inactivated 1，LGI1)相關(guān)抗體腦炎中出現(xiàn)的面-臂肌張力障礙發(fā)作。其中抗接觸蛋白相關(guān)蛋白-2(contactin-associated protein-like 2，CASPR2)抗體相關(guān)腦炎罕見，臨床表現(xiàn)除了特異的神經(jīng)性肌強(qiáng)直，也常出現(xiàn)癲癇發(fā)作等邊緣系統(tǒng)癥狀，然而目前國內(nèi)外針對抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎癲癇發(fā)作的研究較少，故本研究對以癲癇發(fā)作為主要癥狀的7例抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以期加深臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 一般資料從2018年9月至2020年11月鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院及鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的20例抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎患者中收集以癲癇為主要發(fā)病癥狀的7例患者。納入符合2016年柳葉刀雜志提出的AE診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，同時血清或腦脊液中抗CASPR2抗體陽性，且符合國際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy，ILAE)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除感染相關(guān)疾病、代謝與中毒性腦病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等。

1.2 研究方法收集入組患者的一般資料(性別、年齡、前驅(qū)癥狀、首發(fā)癥狀、臨床癥狀等)、癲癇相關(guān)資料(發(fā)作形式、發(fā)作頻率、病情演變)、輔助檢查(實驗室檢查、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查、神經(jīng)電生理檢查)、治療(癲癇用藥及控制效果、腦炎治療方案及治療效果)、隨訪情況。所有入組患者的血清和腦脊液均送康圣醫(yī)學(xué)檢驗中心，采用細(xì)胞間接免疫熒光法行AE相關(guān)抗體檢測。

2 結(jié)果

2.1 基本資料5例男性，2例女性，男性年齡40～72歲，中位發(fā)病年齡68歲，女性年齡10～13歲，中位發(fā)病年齡11.5歲。

2.2 臨床表現(xiàn)6例呈急性起病，1例呈亞急性。2例患者出現(xiàn)發(fā)熱前驅(qū)癥狀。除1例以頭頂部持續(xù)脹痛為首發(fā)癥狀起病外，余6例均以癲癇癥狀起病。所有病例均有癲癇癥狀，且4例有≥2種癲癇發(fā)作類型。癲癇發(fā)作的主要類型有復(fù)雜部分性發(fā)作(complex partial seizure，CPS)5例(71.43%)、全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作(generalized tonic-clonic seizure，GTCS)4例(57.14%)、癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus，SE)1例(14.29%)、單純部分性發(fā)作(simple partial seizure，SPS)1例(14.29%)。CPS患者均出現(xiàn)意識障礙，其中伴不自主咀嚼2例，面部抽搐1例，雙手不自主摸索動作1例，出現(xiàn)呼之不應(yīng)1例；GTCS患者主要表現(xiàn)為意識喪失、肢體抽搐、雙眼上翻、牙關(guān)緊閉，可伴或不伴口角流涎、二便失禁；SPS患者出現(xiàn)左上肢不自主抽動，呈強(qiáng)直樣抽搐且不伴意識喪失。1例表現(xiàn)為面部抽搐、牙關(guān)緊閉的CPS進(jìn)展成為復(fù)雜部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)(complex partial status epilepticus，CPSE)。除癲癇發(fā)作外，還可出現(xiàn)其他邊緣系統(tǒng)癥狀，7例患者中4例(57.14%)伴認(rèn)知功能減退，具體表現(xiàn)為記憶力下降、反應(yīng)遲鈍，3例(42.86%)伴精神行為異常。7例患者中5例(71.43%)出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙，伴發(fā)熱、雙下肢神經(jīng)性疼痛、失眠。1例(14.29%)合并肺癌。

2.3 輔助檢查

2.3.1血清學(xué)檢查 腫瘤標(biāo)志物均正常。

2.3.2腦脊液檢查 腦脊液壓力100～220 mmH2O(1 mmH2O=9.806 Pa)，中位數(shù)為140 mmH2O，2例(28.57%)顱內(nèi)壓升高。腦脊液蛋白定量0.19～0.51 g·L-1，中位數(shù)0.32 g·L-1，2例(28.57%)升高；2例(28.57%)腦脊液細(xì)胞學(xué)結(jié)果顯示淋巴細(xì)胞水平升高。7例(100%)血清CASPR2抗體均為陽性，腦脊液CASPR2抗體陽性者2例(28.57%)，弱陽性者1例(14.29%)，陰性者4例(57.14%)。

2.3.3影像學(xué)及病理學(xué)檢查 所有患者均接受頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查，1例出現(xiàn)了右側(cè)顳葉及雙側(cè)枕葉T2加權(quán)成像(T2weighted imaging，T2WI)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)高信號，1例出現(xiàn)腦萎縮。1例胸部CT可見結(jié)節(jié)，經(jīng)氣管鏡活檢淋巴結(jié)可見癌細(xì)胞。

2.3.4神經(jīng)電生理檢查 7例中有3例(42.86%)腦電圖異常。1例患者清醒期及睡眠期雙側(cè)顳區(qū)可見多量尖波，呈單個發(fā)放，右側(cè)稍著。見圖1。1例患者清醒期額中線區(qū)可見中波幅(5～6 Hz θ波)。見圖2。1例為彌漫性慢波。

圖1 雙側(cè)顳部可見多量尖波(右側(cè)顯著)

圖2 額中線θ波

2.4 治療所有患者在接受免疫治療前均先接受了抗癲癇治療，但發(fā)作控制欠佳，聯(lián)合免疫治療后調(diào)整癲癇治療方案如下：3例單用丙戊酸治療，1例單用左乙拉西坦，余3例為丙戊酸分別聯(lián)合左乙拉西坦、奧卡西平、氯硝西泮。腦炎治療：7例均接受了一線免疫治療，3例接受激素沖擊，4例接受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫球蛋白治療。

2.5 隨訪1例患者出院3個月后由于漏服癲癇藥物導(dǎo)致癲癇復(fù)發(fā)入院，1例呼吸機(jī)輔助呼吸肺癌患者自行出院后死亡，1例外傷導(dǎo)致腦出血死亡。余出院后繼續(xù)服用癲癇藥物未見復(fù)發(fā)，但1例遺留輕微的反應(yīng)遲鈍、記憶力減退，癲癇癥狀消失后復(fù)查腦電圖仍可見癲癇樣放電。

3 討論

ILAE在其2017年最新公布的癲癇分類中首次將免疫因素正式納入病因?qū)W分類，其中明確提到了AE中的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎和抗LGI1抗體相關(guān)腦炎[3]，除此之外，抗γ-氨基丁酸B型受體抗體相關(guān)腦炎也被認(rèn)為與難治性癲癇、SE有關(guān)，雖然抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎較其他AE少見，但癲癇發(fā)作可作為其主要甚至唯一的臨床癥狀。ILAE最新文獻(xiàn)建議最好將在自身免疫因素介導(dǎo)的腦炎活動期或復(fù)發(fā)時被判斷為可逆性的癲癇發(fā)作定義為自身免疫性腦炎繼發(fā)急性癲癇發(fā)作(簡稱“癲癇發(fā)作”)[2]，其機(jī)制與癲癇、自身免疫性癲癇相比，更可能與神經(jīng)細(xì)胞表面抗原抗體直接影響神經(jīng)功能有關(guān)，且兩者治療存在差異。

本研究中男性抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎繼發(fā)癲癇發(fā)作多于女性，男性平均發(fā)病年齡大于女性，與Joubert等[4]報道的成年男性多見情況一致，而與趙靜等[5]報道的男女?dāng)?shù)量基本相同存在差異，考慮癲癇發(fā)作受性別、年齡影響。van Sonderen等[6]報道24%患者可出現(xiàn)癲癇發(fā)作，而Joubert等[4]研究顯示18例腦脊液抗CASPR2抗體陽性患者中100%出現(xiàn)了邊緣系統(tǒng)癥狀，72%出現(xiàn)了癲癇發(fā)作，推測癲癇發(fā)作可能受地區(qū)、腦脊液抗體滴度影響，Rada等[7]研究也表明腦脊液中足夠高的抗體滴度會引起癲癇發(fā)作，但抗體滴度并不總是與臨床癥狀平行。研究顯示，癲癇發(fā)作大多發(fā)生在AE急性期或早期，也可以出現(xiàn)在疾病的任意階段，CPS最常見[4,8]。Joubert等[4]發(fā)現(xiàn)，部分性顳葉癲癇最多見。本研究患者多以GTCS為首診入院，經(jīng)過癲癇藥物、免疫治療后可出現(xiàn)發(fā)作類型變化，在病程中4例(57.14%)出現(xiàn)2種及以上發(fā)作類型，其中CPS最多見，GTCS次之，SE、SPS最少。本研究也出現(xiàn)了Joubert等[4]報道的癲癇發(fā)作常伴急性順行性遺忘。由于CASPR2在邊緣系統(tǒng)高表達(dá)，使得邊緣系統(tǒng)癥狀較為多見，本研究7例患者中除癲癇發(fā)作外，4例(57.14%)出現(xiàn)了認(rèn)知障礙，3例(42.86%)出現(xiàn)了精神行為異常，邊緣系統(tǒng)外癥狀以自主神經(jīng)功能障礙(5例，71.43%)最多見。

本研究觀察到的腦電圖多表現(xiàn)為局限性或彌漫性慢波、癲癇樣放電，與文獻(xiàn)報道[8-9]一致，且急性期腦電圖尖波發(fā)放的患者在癲癇發(fā)作消失3個月后復(fù)查腦電圖仍可見癇樣放電，結(jié)合文獻(xiàn)抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎癥狀消失但抗體滴度升高及癥狀改善早于抗體滴度恢復(fù)的情況[7]，不排除癲癇亞臨床發(fā)作。有研究顯示，抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎癲癇發(fā)作的患者20%～24%出現(xiàn)雙側(cè)顳葉T2、FLAIR高信號，影像學(xué)改變不完全與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[6]，此外，還可出現(xiàn)海馬硬化、腦皮質(zhì)萎縮等影像學(xué)表現(xiàn)[10]。有文獻(xiàn)報道，CASPR2抗體陽性的自身免疫性腦炎發(fā)病初期MRI可以是正常的，且由于該病腦損傷可逆，影像學(xué)可不留異常，故多數(shù)影像學(xué)檢查正常，需要動態(tài)觀察MRI變化[11]。此外，與既往報道合并胸腺瘤不同[6]，本研究中1例患者出現(xiàn)肺癌，未見相關(guān)文獻(xiàn)報道。

本研究中患者僅用癲癇藥物控制效果欠佳，且目前尚無AE抗癲癇藥物推薦，主要根據(jù)發(fā)作類型選藥，首選單藥治療，必要時可聯(lián)合用藥，一般不需要長期治療。多數(shù)患者經(jīng)《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》[12]推薦一線免疫治療后癲癇癥狀及其他腦炎癥狀均有好轉(zhuǎn)，僅1例無明顯改善。文獻(xiàn)報道，抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎約25%復(fù)發(fā)[6]，本研究中2例出院后很快死亡，1例復(fù)發(fā)，與上述報道基本一致。

綜上，以癲癇發(fā)作為主要癥狀的腦炎患者診治時應(yīng)考慮該病的可能，及時進(jìn)行相關(guān)抗體檢測，采用MRI、腦電圖、腦脊液檢查輔助診斷，一經(jīng)確診及時給予免疫治療，一般預(yù)后較好。