欒婷婷，高揚(yáng)，張朝朋，何謙益，董萬亮，滕軍放，賈延劼

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450000；2.鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)是一類以急性視神經(jīng)炎及橫斷性脊髓炎為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，80%由水通道蛋白-4(aquaporin-4，AQP-4)抗體引起[1]。NMOSD可于任何年齡發(fā)病，中位年齡為40歲，多見于女性，患病率是男性的9～11倍[2]。80%～90%的患者病程為復(fù)發(fā)相，極少數(shù)為單病程，約60%的患者在1 a內(nèi)復(fù)發(fā)，90%在3 a內(nèi)復(fù)發(fā)，因此高復(fù)發(fā)率及嚴(yán)重的致殘率是臨床治療NMOSD的重點(diǎn)和難點(diǎn)[3-4]。與多發(fā)性硬化不同，NMOSD殘疾主要與急性期損傷有關(guān)，很少是累積進(jìn)行性的。因此，盡早啟動(dòng)有效的治療對(duì)減輕殘疾及預(yù)防復(fù)發(fā)至關(guān)重要[5]。目前，大劑量靜脈注射甲潑尼龍(intravenous methylprednisolone，IVMP)即500～1 000 mg、持續(xù)3～7 d，是NMOSD急性發(fā)作時(shí)的一線治療[6]，然而僅應(yīng)用激素通常無法控制嚴(yán)重的急性發(fā)作，特定的附加治療是必須的。血漿置換(plasma exchange，PLEX)可以清除血漿中的炎癥因子，逐漸成為激素難治性重度NMOSD急性發(fā)作的二線治療[7]。研究表明，激素聯(lián)合PLEX治療重度NMOSD急性發(fā)作患者效果及預(yù)后較好[8-9]，但此類研究仍較少。因此，本研究比較大劑量IVMP、大劑量IVMP聯(lián)合PLEX治療重度NMOSD急性發(fā)作的效果及預(yù)后，為臨床該類患者的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013年1月至2019年12月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院并接受隨訪的27例NMOSD患者，根據(jù)急性期治療方案，將14例未接受PLEX方案治療的患者納入大劑量IVMP組，13例接受PLEX方案治療的患者納入IVMP+PLEX組。本研究為單中心回顧性隊(duì)列研究，通過鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲；②符合NMOSD國(guó)際共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；③癥狀持續(xù)至少24 h，且在出現(xiàn)癥狀后30 d內(nèi)被診斷為重度NMOSD急性發(fā)作[發(fā)病前擴(kuò)展殘疾狀況評(píng)分量表(expanded disability status scale，EDSS)評(píng)分≤5.5分，則EDSS增加至少2分；發(fā)病前EDSS評(píng)分>5.5分，則增加至少1.5分][11]；④距離上次NMOSD急性發(fā)作超過90 d；⑤治療后至少隨訪6個(gè)月。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①抗AQP-4抗體、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體及膠質(zhì)纖維酸性蛋白抗體未查或陰性；②未完成隨訪；③存在發(fā)熱、感染等混雜因素。

1.3 研究方法通過鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病歷系統(tǒng)收集并分析27例患者的起病特點(diǎn)、急性期癥狀、MRI表現(xiàn)、治療方法、預(yù)后、治療后復(fù)發(fā)率和治療相關(guān)不良事件等，采用EDSS評(píng)定患者神經(jīng)功能缺損程度。分別收集基線、發(fā)作時(shí)、治療后恢復(fù)期(出院和6個(gè)月隨訪時(shí))的可用數(shù)據(jù)，記錄每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的EDSS評(píng)分，以恢復(fù)率作為療效的評(píng)判指標(biāo)[12]，主要結(jié)果為恢復(fù)良好和恢復(fù)較差，對(duì)應(yīng)的恢復(fù)率分別為50.00%～100.00%和<50.00%。

R=(a-c)/(a-b)×100%。

式中：R為恢復(fù)率，a為發(fā)作EDSS評(píng)分，b為基線EDSS評(píng)分，c為恢復(fù)EDSS評(píng)分。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料兩組發(fā)病年齡、性別、住院時(shí)間、ICU監(jiān)護(hù)、伴隨疾病、發(fā)作至接受IVMP治療間隔時(shí)間、發(fā)病前及發(fā)病時(shí)EDSS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。IVMP組接受硫唑嘌呤治療的患者占比高于IVMP+PLEX組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 急性期癥狀兩組急性期癥狀比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者急性期臨床癥狀比較[n(%)]

2.3 MRI表現(xiàn)兩組發(fā)病部位均集中在脊髓。兩組病變部位、脊髓病變節(jié)段長(zhǎng)度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4 治療IVMP組的14例患者均于癥狀出現(xiàn)20 d內(nèi)接受大劑量IVMP沖擊治療，其中12例初始劑量為1 000 mg，2例為500 mg，持續(xù)時(shí)間為3～5 d，后按需逐漸減量至口服。IVMP+PLEX組的13例患者接受激素治療與IVMP組類似，在激素治療途中或療程結(jié)束后，該組所有患者均接受了4～8次 PLEX，每次更換血漿體積1.5～2.5 L，平均(2.13±0.35)L。

表3 兩組患者M(jìn)RI表現(xiàn)比較

2.5 預(yù)后出院時(shí)，IVMP+PLEX組中有1例(7.69%)患者恢復(fù)良好(恢復(fù)率為100.00%)，12例恢復(fù)較差(恢復(fù)率為-5.56%～28.57%)，其中1例較治療前加重。IVMP組1例(7.14%)患者恢復(fù)良好(恢復(fù)率為100.00%)，13例恢復(fù)較差(恢復(fù)率為-25.00%～42.86%)，其中4例患者病情較治療前進(jìn)展。兩組恢復(fù)良好患者占比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在6個(gè)月的隨訪中，7例(53.85%)接受PLEX的患者癥狀顯著改善，恢復(fù)良好(恢復(fù)率為53.33%～100.00%)，IVMP組14例患者中僅2例(14.29%)癥狀顯著改善，恢復(fù)良好(恢復(fù)率為50.00%～100.00%)，兩組恢復(fù)良好患者占比比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。IVMP+PLEX組恢復(fù)良好的有7例患者，發(fā)病時(shí)EDSS評(píng)分為(7.14±0.99)分，且6例患者接受了除激素外特殊免疫抑制劑治療；6例恢復(fù)較差的患者發(fā)病時(shí)EDSS評(píng)分為(8.58±0.74)分，僅有2例患者接受了除激素外特殊免疫抑制劑治療。較好的預(yù)后與發(fā)病時(shí)EDSS低評(píng)分(r=-0.586，P=0.021)及接受除激素外特殊免疫抑制劑治療(r=0.537，P=0.053)呈中度相關(guān)。

2.6 復(fù)發(fā)率臨床治療中如NMOSD診斷明確且無相關(guān)禁忌證，患者出院后需繼續(xù)口服激素與特殊免疫抑制劑治療，3～6月內(nèi)停用激素，長(zhǎng)期口服特殊免疫抑制劑。在6個(gè)月的隨訪中， IVMP+PLEX組和IVMP組患者各有1例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率分別為7.69%和7.14%，復(fù)發(fā)時(shí)間分別為出院后2、6個(gè)月，兩組復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.7 治療相關(guān)不良事件27例患者中10例出現(xiàn)與治療相關(guān)不良事件。IVMP+PLEX組中2例(15.38%)出現(xiàn)了電解質(zhì)紊亂，2例(15.38%)因股靜脈置管出現(xiàn)管周血栓，需放置濾網(wǎng)，3例(23.08%)因留置尿管出現(xiàn)尿路感染，而IVMP組無上述事件出現(xiàn)。IVMP+PLEX組和IVMP組各有1例(7.69%、7.14%)出現(xiàn)雙下肢深靜脈血栓，IVMP+PLEX組3例(23.08%)出現(xiàn)雙下肢肌間靜脈血栓，IVMP組1例(7.14%)出現(xiàn)雙下肢肌間靜脈血栓。兩組電解質(zhì)紊亂、管周血栓、尿路感染、雙下肢深靜脈血栓及雙下肢肌間靜脈血栓占比分別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

NMOSD是一類嚴(yán)重的自身免疫性脫髓鞘疾病，血清AQP-4抗體與中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞足突上的AQP-4結(jié)合，從而引起膠質(zhì)細(xì)胞水腫和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，并誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子和趨化因子，造成軸突損傷及神經(jīng)細(xì)胞死亡，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損癥狀[1]。因此，減少急性期損傷對(duì)改善NMOSD患者的預(yù)后至關(guān)重要[5]。

本研究對(duì)NMOSD重度發(fā)作患者急性期的兩種治療方案進(jìn)行了比較，以出院及隨訪6月時(shí)的EDSS評(píng)分作為療效評(píng)估指標(biāo)，結(jié)果表明大劑量IVMP與PLEX聯(lián)合的治療方案優(yōu)于單獨(dú)使用大劑量IVMP的治療方案，有利于出院后6個(gè)月患者的EDSS評(píng)分恢復(fù)至基線水平，這與早期的相關(guān)研究結(jié)果相符[8,13]。本研究還證實(shí)，IVMP+PLEX組發(fā)病時(shí)EDSS低評(píng)分及接受除激素外特殊免疫抑制劑治療可改善預(yù)后。

PLEX通常被用于具有激素抵抗或病情嚴(yán)重的NMOSD患者。指南建議進(jìn)行5～7次PLEX治療，每次使用1～2 L血漿。IVMP確切的作用機(jī)制仍不清楚，可能的機(jī)制包括從血液中去除AQP-4抗體、細(xì)胞因子和補(bǔ)體[14]。在1999年P(guān)LEX就被證實(shí)可顯著改善對(duì)IVMP治療無反應(yīng)的特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病(idiopathic inflammatory demyelinating diseases，IIDDs)嚴(yán)重發(fā)作患者的神經(jīng)功能[15]。部分回顧性研究也表明，與IVMP單一療法相比，PLEX治療重度NMOSD急性發(fā)作更有效[8,16]。但PLEX治療具有一定的局限性，包括設(shè)備要求高、有創(chuàng)操作損傷以及昂貴的費(fèi)用。此外，由于PLEX需置換出大量自體血漿，可能導(dǎo)致一些有益蛋白的丟失，并且有可能出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)，影響凝血功能[5]。

2017年，Aungsumart等[17]研究表明，在6個(gè)月的隨訪中，IVMP聯(lián)合PLEX使81%的患者癥狀得到改善，PLEX是重度IIDDs急性發(fā)作且大劑量糖皮質(zhì)激素治療無效的患者的有效療法。本研究結(jié)論與之類似，且本研究制定了更嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，并設(shè)置了IVMP組，與IVMP+PLEX組進(jìn)行預(yù)后對(duì)比。

既往研究顯示，在急性期采用激素聯(lián)合PLEX治療與在激素治療后加用PLEX治療均可以減輕重度NMOSD急性發(fā)作患者的殘疾程度，聯(lián)合治療可能會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用，殘障程度改善更佳[11]。在本研究中，IVMP+PLEX組患者共13例，其中8例同時(shí)接受IVMP+PLEX治療，5例為IVMP停用后接受PLEX治療，在6個(gè)月的隨訪中兩種患者預(yù)后無明顯差異。

本研究結(jié)果還表明，在IVMP+PLEX組中，接受除激素外特殊免疫抑制劑治療的患者EDSS恢復(fù)至基線水平的概率更高，與2016年Abboud等[16]研究結(jié)果相符，說明特殊免疫抑制劑療法除了能預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)外，還可緩解重度NMOSD急性發(fā)作患者病情。

本研究具有一些局限性。首先，本研究是一項(xiàng)回顧性研究，所有數(shù)據(jù)均來自病歷記錄，因此可能存在一定的偏差，后續(xù)需要進(jìn)行更準(zhǔn)確的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以確定IVMP聯(lián)合PLEX的臨床療效是否優(yōu)于IVMP，評(píng)估PLEX的長(zhǎng)期療效。其次，除了EDSS評(píng)分，缺乏標(biāo)準(zhǔn)的臨床結(jié)果或生物標(biāo)志物來監(jiān)測(cè)NMOSD患者的恢復(fù)情況，應(yīng)進(jìn)一步尋找PLEX治療的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)測(cè)預(yù)后的臨床指標(biāo)。由于本研究納入患者AQP-4抗體均為陽性，因此并不能說明抗體狀態(tài)對(duì)接受PLEX治療NMOSD患者的預(yù)后影響，但Bonnan等[8]研究表明PLEX治療效果與AQP-4抗體是否為陽性無關(guān)。

對(duì)于重度NMOSD急性發(fā)作的患者，在僅大劑量IVMP療效欠佳的情況下，可以考慮采用PLEX，以改善神經(jīng)功能及預(yù)后，EDSS評(píng)分更有可能恢復(fù)至基線水平，且療效在接受除激素外特殊免疫抑制劑治療的患者中更明顯。