方瓊蕾，朱 燕，杜 宣，吳夢嬌，施畢旻

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 蘇州 215006）

隨著生活方式的改變、老齡人口的增多，全球2型糖尿?。═2DM）的發(fā)病率正在逐年升高。2013年我國慢性病及其危險(xiǎn)因素監(jiān)測顯示，18 歲及以上的人群中糖尿病患病率為10.4%。胰島素抵抗和胰島素分泌減少被認(rèn)為是T2DM發(fā)病的重要機(jī)制。相較于持續(xù)高血糖，血糖波動(dòng)的增加已被證實(shí)更容易導(dǎo)致糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生。

尿酸（UA）是嘌呤類代謝的產(chǎn)物，通常來源于人體內(nèi)嘌呤核苷酸代謝和從食物中攝取的動(dòng)植物嘌呤核苷酸產(chǎn)物[1]。近年來，高尿酸血癥被認(rèn)為與高血壓、高脂血癥、糖尿病等代謝性疾病相關(guān)。高尿酸血癥與胰島素抵抗的發(fā)生同樣關(guān)系密切。然而關(guān)于血UA水平與血糖波動(dòng)相關(guān)的報(bào)道仍比較少，本研究旨在探討T2DM患者不同血清UA水平與血糖波動(dòng)的潛在關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2018年12月—2020年01月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者156例臨床資料，其中男性83 例，女性73 例，均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊類型糖尿病等；(2)存在糖尿病合并急性并發(fā)癥、嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤等；(3)近期影響UA水平的藥物（如利尿劑，促進(jìn)UA排泄藥物和抑制UA合成藥物）等使用史；(4)B超檢查排查泌尿系結(jié)石，無泌尿系結(jié)石或血尿史；(5)妊娠期、哺乳期婦女。本研究獲得蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料采集：所有受試者記錄年齡、病程，穿單衣單褲，脫鞋襪，量身高、體重、腰圍，計(jì)算BMI，BMI＝體重（kg）/身高2（m2）。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測：所有受試者禁食12 h，于次日晨空腹采集外周血，分別用于檢測生化指標(biāo)（全自動(dòng)7600生化分析儀，日本Hitachi公司），包括空腹血糖（FPG）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、UA等；HbA1c采用日本Tosoh公司HLC-723G8高壓液相色譜法檢測；采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法（AIA-2000ST，日本Tosoh公司）檢測空腹C肽（FCP）和餐后2小時(shí)C肽（P2CP）。

1.2.3 動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測（CGM）：采用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（continuous glucose monitoring system,CGMS）（美國Medtronic MiniMed公司）連續(xù)記錄受試者72 h皮下組織間液葡萄糖水平，監(jiān)測范圍為2.2～22.2 mmol/L。系統(tǒng)傳感器72 h后取出，每24 h可記錄288 個(gè)連續(xù)感應(yīng)值。采用快速血糖儀每天測定4 次毛細(xì)血管血糖水平進(jìn)行校準(zhǔn)。同時(shí)囑受試者入院后維持原降糖方案，且糖尿病標(biāo)準(zhǔn)化飲食，72 h監(jiān)測結(jié)束后，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation,SD）、平均血糖波動(dòng)幅度（mean amplitude of glycemic excursion, MAGE）和變異系數(shù)（coefficient of variation, CV）。

1.2.4 血糖波動(dòng)的指標(biāo)：采用CGM檢測結(jié)果計(jì)算得到：(1)SD：計(jì)算方法為24 h內(nèi)多點(diǎn)血糖的標(biāo)準(zhǔn)差；(2)MAGE：計(jì)算方法為篩選受試者24 h內(nèi)波動(dòng)幅度大于1個(gè)血糖標(biāo)準(zhǔn)差的有效血糖波動(dòng)，MAGE為所有的有效血糖波動(dòng)幅度的平均值；(3)CV：血糖的標(biāo)準(zhǔn)差/平均血糖。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（上下四分位數(shù)）[M(Q1,Q3)]表示，多組間比較采用單因素方差分析或Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。采用Bonferroni法進(jìn)行組間兩兩比較。采用Spearman相關(guān)檢驗(yàn)UA與SD、CV、MAGE的相關(guān)性。采用多重線性回歸分析SD、MAGE、CV與UA的關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組間一般臨床資料比較 三組間年齡、病程、腰圍、BMI、FPG、TC、LDL-C、性別比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組間HbA1C、FCP、P2CP、TG、HDL-C、SD、CV、MAGE差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。UA1組的FCP、P2CP、TG水平低于UA3組，而HbA1C、HDL-C、SD、CV、MAGE水平高于UA3組。UA2組的FCP、P2CP水平低于UA3組（P＜0.05）。（表1）

表1 三組間一般臨床資料比較

2.2 UA與動(dòng)態(tài)血糖波動(dòng)指標(biāo)的相關(guān)性分析 相關(guān)分析結(jié)果表明，UA與SD、CV、MAGE呈負(fù)相關(guān)（r＝-0.188，P＝0.010；r＝-0.202，P＝0.005；r＝-0.228，P＝0.002）。

2.3 多元線性回歸分析CV、MAGE、SD與UA的關(guān)系 分別以SD、MAGE、CV為因變量，行多重線性回歸，結(jié)果顯示UA是SD、MAGE、CV的影響因素。隨著UA的增加，SD逐漸減?。Ｐ?，β＝-0.176，P＝0.016）；依次調(diào)整年齡、病程、BMI、腰圍、TC、LDL-C、TG、FPG、HbA1c、FCP、P2CP后顯示，UA與SD仍顯著相關(guān)（模型4，β＝-0.183，P＝0.016）；隨著UA的增加，MAGE逐漸減?。Ｐ?，β＝-0.195，P＝0.007）；依次調(diào)整年齡、病程、BMI、腰圍、TC、LDL-C、TG、FPG、HbA1c、FCP、P2CP后顯示，UA與MAGE仍顯著相關(guān)（模型4，β＝-0.199，P＝0.011）；隨著UA的增加，CV逐漸減?。Ｐ?，β＝-0.170，P＝0.020）；依次調(diào)整年齡、病程、BMI、腰圍、TC、LDL-C、TG、FPG、HbA1c、FCP、P2CP后顯示，UA與SD仍顯著相關(guān)（模型4，β＝-0.197，P＝0.009）。（表2）

表2 多元線性回歸分析SD、MAGE、CV與UA的關(guān)系

3 討論

T2DM的最主要的病理生理改變?yōu)橐葝u素抵抗和胰島素分泌的減少[1-2]。因C肽幾乎不為肝臟攝取和代謝，且不受到外源性胰島素注射的影響，故本研究用FCP水平來評(píng)估胰島功能。對(duì)于胰島素抵抗為主的T2DM患者來說，F(xiàn)CP水平早期表現(xiàn)為正?；蛘吒哂谡3]。本研究結(jié)果亦顯示，血清UA與FCP和P2CP水平均為正相關(guān)，即UA水平高的患者，F(xiàn)CP水平亦較高。既往研究[4-6]顯示，高尿酸血癥患者具有更高的胰島素水平，機(jī)制可能有：(1)高尿酸血癥加重胰島素抵抗，使機(jī)體代償性地分泌更多的胰島素[7-8]。(2)氧化應(yīng)激增加是導(dǎo)致胰島功能受損的主要機(jī)制，UA具有抗氧化作用[9-10]，血UA水平高的患者相應(yīng)胰島功能也高于UA水平低的患者，與本研究結(jié)果一致。

SD、MAGE、CV是反應(yīng)血糖波動(dòng)的主要指標(biāo)。MAGE是所有有效血糖波動(dòng)幅度的平均值，被認(rèn)為是評(píng)價(jià)血糖波動(dòng)的金指標(biāo)[11]。本研究顯示，分別以SD、MAGE、CV為因變量，行多重線性回歸分析顯示，血UA水平與血糖波動(dòng)指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，校正病程、BMI、血脂等代謝指標(biāo)后，血UA仍是血糖波動(dòng)的獨(dú)立影響因素。已有研究[12-13]顯示，波動(dòng)性高血糖相比持續(xù)性高血糖更容易觸發(fā)氧化應(yīng)激，增加細(xì)胞內(nèi)皮損傷，增加糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生，促進(jìn)了胰島功能衰竭，而胰島功能減退又能影響血糖波動(dòng)，兩者互相影響。由此推斷，血UA水平的升高，使機(jī)體抗氧化作用及胰島素抵抗增加，胰島素水平升高，而血糖波動(dòng)小，與本研究的結(jié)果一致。

綜上所述，血UA水平高的T2DM患者胰島素抵抗更加明顯，刺激胰島素的分泌增加，血清胰島素水平增高，從而維持血糖的調(diào)控，減少血糖波動(dòng)。雖然本研究為回顧性研究，存在一定的局限性，不能直接得出血UA水平與血糖波動(dòng)的因果關(guān)系，但在某種程度上提示了血UA水平是血糖波動(dòng)的獨(dú)立影響因素。