司鈺辰 劉倩 侯海娟 黃萍

口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院牙周病科，成都610041

嗜酸性肉芽腫（eosinophilic granuloma）、漢-許-克病 （Hand-Schuller-Christian disease） 和勒-雪病（Letterer-Siwe disease）合稱(chēng)為朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥 （Langerhans cell histiocytosis，LCH）。其中骨嗜酸性肉芽腫最常見(jiàn)[1]，可發(fā)生于任何年齡，為孤立性或多發(fā)性，常侵犯顱骨、肋骨、骨盆、長(zhǎng)骨、椎骨、面骨等[2]。其中頜骨嗜酸性肉芽腫臨床表現(xiàn)多樣，影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)特異性，極難與頜面部的腫瘤、囊腫或牙體牙髓及牙周疾病等鑒別[3-4]。

本文報(bào)道1例長(zhǎng)期追蹤的頜骨多發(fā)性嗜酸性肉芽腫病例并回顧相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)頜骨嗜酸性肉芽腫的發(fā)病率、臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)特點(diǎn)、診斷、治療及預(yù)后等，以提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)與診治水平。

1 病例報(bào)告

患者，女，37 歲。2003 年1 月因“雙側(cè)后牙疼痛松動(dòng)、咀嚼無(wú)力伴牙齦反復(fù)腫痛3年”于四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院牙周病科就診。臨床檢查見(jiàn)，全口牙齦紅腫，探診出血；A6、A7、B6、B7 牙冠完整，探診深度3~9 mm，松（-）；C6 牙遠(yuǎn)中根頸部探及根面缺損，冷（++），叩（+），C5、C6牙鄰接面探診深度6~9 mm；D5、D6 牙冠完整，探診深度4~8 mm。X 線(xiàn)片示：D5 遠(yuǎn)中及D6 近中牙槽骨角形吸收至根尖，呈“深坑狀”（圖1 左）。診斷：慢性牙周炎；C6、D5、D6牙髓牙周聯(lián)合病變；C6 牙根外吸收？治療：牙周基礎(chǔ)治療；C6、D5、D6牙根管治療及冠修復(fù)。

2004 年—2005 年，患者多次復(fù)診，訴牙齒仍有不適伴松動(dòng)，D5 牙因松動(dòng)Ⅲ度拔除（圖1 右），余牙仍探及深牙周袋，繼續(xù)行牙周基礎(chǔ)治療并定期復(fù)診，但牙周情況控制不佳。

圖 1 2003年初診X 線(xiàn)片（左）及2005年拔除D5牙后X線(xiàn)片（右）Fig 1 Radiographs at first diagnosis in 2003（left）and after D5 extraction in 2005（right）

2009 年7 月患者因“左耳流膿20 年伴聽(tīng)力下降，突眼3 年伴血性分泌物1 月”于外院就診。輔助檢查：顳骨CT 示左側(cè)中耳乳突破壞，左顳頜關(guān)節(jié)窩、顳鱗部及巖部大面積骨質(zhì)破壞，左側(cè)蝶竇骨質(zhì)破壞，左側(cè)蝶孔區(qū)密度增高，左側(cè)眼眶后壁骨質(zhì)缺損，左中顱窩前壁、左眼眶上壁及左顳骨鱗部骨質(zhì)破壞（圖2 上）。MRI 示：顱骨局限性骨質(zhì)破壞，病變區(qū)長(zhǎng)T 信號(hào)增強(qiáng)明顯（圖2 中）。實(shí)驗(yàn)室檢查：血沉加快，嗜酸粒細(xì)胞增加。初步診斷為：頜骨嗜酸性肉芽腫。治療方案：全麻下行左側(cè)乳突入路擴(kuò)大顳骨切除，顴骨腫物切除。病理診斷：左側(cè)乳突腔、左側(cè)顳骨朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥（圖2 下）；免疫組織化學(xué)示：腫瘤細(xì)胞CD1a（+++），CD68（局部+），S-100（+++）。

2009 年 8 月查體見(jiàn)右耳后約 2 cm×1.5 cm 包塊，質(zhì)中，輕度壓痛，移動(dòng)度差。CT 示右側(cè)顳骨可見(jiàn)一孔狀缺損，全麻下行右顳部嗜酸性肉芽腫切除術(shù)。2009 年10 月查體見(jiàn)頸部多個(gè)包塊，行放射治療。

圖 2 2009年確診為頜骨嗜酸性肉芽腫Fig 2 The patient was diagnosed with eosinophilic granuloma of the jaw in 2009

2009 年11 月患者于牙周科復(fù)診。全景片示：A6、B6牙槽骨吸收至根尖1/3，C6牙遠(yuǎn)中根吸收，D6 牙近中根吸收（圖3 左）。診斷：慢性牙周炎伴頜骨嗜酸性肉芽腫；C6、D6 牙根外吸收。治療：分次行C5-C7、D5-D7牙翻瓣術(shù)+同期C6、D6牙拔除，并取C6 牙周?chē)啦酃撬筒±頇z查（圖3 中、右）。病理檢查示：正常牙槽骨、牙骨質(zhì)，可見(jiàn)肉芽組織，未見(jiàn)明顯的嗜酸性粒細(xì)胞。血液檢查：白細(xì)胞、紅細(xì)胞正常，嗜酸性粒細(xì)胞略高，在正常范圍內(nèi)，可能與近期接受放療有關(guān)，建議密切觀(guān)察。

圖 3 2009年牙周手術(shù)相關(guān)檢查及治療Fig 3 Relevant examination of periodontal surgery in 2009

2011 年9 月患者復(fù)診，訴“左右后牙牙齦潰爛”，檢查見(jiàn)A6、A7、B6、B7牙頰腭側(cè)、C7牙舌側(cè)牙齦潰爛，無(wú)觸壓痛（圖4 上）。根尖片見(jiàn)A6、A7、B6、B7 牙槽骨吸收至根尖，C7 牙近中可見(jiàn)坑凹狀骨質(zhì)密度降低影（圖4 中）。錐形束CT 示A6、A7、B6、B7 牙槽骨吸收破壞至根尖，雙側(cè)上頜竇底部均已穿透，左側(cè)上頜竇底部破壞明顯，雙側(cè)上頜竇下份黏膜增厚。C7 牙近中部分牙槽骨不規(guī)則吸收。A8、B8、C8阻生牙，緊鄰上述骨質(zhì)破壞及病變區(qū)域。轉(zhuǎn)頜面外科診治，行手術(shù)治療。全麻下行A6A7A8、B6B7B8、C7C8 牙拔除術(shù)+雙側(cè)上頜骨及右下頜骨病變刮除術(shù)。術(shù)后病理診斷：右上頜、左上頜、右下頜骨朗格漢斯細(xì)胞組織增生癥（圖4 下）。免疫組織化學(xué)：S-100（+），CDla（++），Langerin（+），CD20（-），CD68（+）?；驒z測(cè)：BRAF V600E基因突變，突變頻率10%。

2012 年至2019 年，于牙周科定期牙周維護(hù)治療。

2020 年2 月患者復(fù)診，口內(nèi)牙齦愈合良好（圖5 左）。全景片及CBCT 示C1、D1 牙根尖見(jiàn)低密度影像（圖5 中、右）。此時(shí)患者已明確診斷頜骨多發(fā)性嗜酸性肉芽腫，結(jié)合該患者病史，高度懷疑C1 到D1 牙整個(gè)區(qū)域頜骨多發(fā)性嗜酸性肉芽腫。建議密切觀(guān)察。

圖 5 2020年復(fù)診口內(nèi)照及影像學(xué)檢查Fig 5 Oral photographs and radiographic examinations of patient in 2020

2 討論

嗜酸性肉芽腫是朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥的一種，以骨嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫最為常見(jiàn)，占50%~60%[1]，可發(fā)生于任何年齡[2]，主要表現(xiàn)為骨的孤立性或多發(fā)性病損，預(yù)后良好。其中，發(fā)生于頜骨的嗜酸性肉芽腫因其容易累及重要器官，常帶來(lái)較大危害，且臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)與頜骨常見(jiàn)疾病相似，極易誤診漏診。和其他兩類(lèi)朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥一樣，該病發(fā)病機(jī)制不明，主要以骨組織中病理性朗格漢斯細(xì)胞異?？寺≡錾鸀橹鱗5]。2010 年 Badalian-Very 等[6]首次在 56% 的LCH 患者中發(fā)現(xiàn)BRAF V600E 突變，提示該病可能是克隆性腫瘤性疾病。

2.1 臨床及影像學(xué)表現(xiàn)

頜骨嗜酸性肉芽腫臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，與發(fā)病部位有關(guān)。發(fā)生于口腔內(nèi)者，常見(jiàn)以下癥狀：牙齦腫脹、萎縮、潰爛伴疼痛；或牙齒松動(dòng)、疼痛，牙槽骨不規(guī)則吸收、附著喪失，出現(xiàn)深牙周袋等，此時(shí)易誤診為侵襲性牙周炎或慢性牙周炎；也可能表現(xiàn)為牙槽突腫脹觸痛或患區(qū)牙痛，拔牙后疼痛無(wú)緩解[7]或拔牙創(chuàng)口不愈合等[8]。發(fā)生于頜骨者：可出現(xiàn)頜骨膨隆腫脹、疼痛等，此時(shí)易誤診為頜骨囊腫、骨肉瘤等疾??；當(dāng)頜骨破壞嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)病理性骨折[9]。病變區(qū)周?chē)馨徒Y(jié)可伴有腫大[10]。

其影像表現(xiàn)分為3 類(lèi)[11]：即牙槽突型、頜骨體型以及混合型。牙槽突型主要表現(xiàn)為牙槽嵴不規(guī)則性破壞吸收，骨吸收嚴(yán)重者病變區(qū)牙可呈“漂浮狀”，類(lèi)似牙周炎影像表現(xiàn)。頜骨體型主要表現(xiàn)為頜骨溶骨性或穿鑿性破壞，單囊或多囊，骨破壞邊緣不清晰；頜骨下緣可呈現(xiàn)“船底狀”[12]，有時(shí)可出現(xiàn)骨膜反應(yīng)[13]，易誤診為骨肉瘤；病變累及皮質(zhì)骨時(shí)，可出現(xiàn)骨皮質(zhì)連續(xù)性破壞，病理性骨折形成?；旌闲蜁r(shí)上述影像學(xué)表現(xiàn)均可出現(xiàn)。當(dāng)頜骨嗜酸性肉芽腫位于牙槽骨或根尖處且范圍較小時(shí)，易誤診為牙周炎、根尖周炎或頜骨囊腫。當(dāng)病變范圍較大或呈多灶性時(shí)，易誤診為頜骨骨髓炎或惡性腫瘤。

回顧本文病例，患者2003 年初診時(shí)，因其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查與常見(jiàn)的牙周炎類(lèi)似，因此診斷為“慢性牙周炎”，并進(jìn)行常規(guī)牙周基礎(chǔ)治療，但病情反復(fù)、療效欠佳，且雙側(cè)后牙骨質(zhì)破壞加重。直到2009年患者出現(xiàn)了顯著的顳部病變，才確診為嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫。因此高度懷疑，患者在2003 年就診時(shí)，就已患有頜骨多發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫，但因其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查無(wú)特異性，因此未進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)篩查。

2.2 診斷及治療

頜骨嗜酸性肉芽腫的確診主要依據(jù)病理診斷[5,12]。組織病理學(xué)表現(xiàn)為受累部位大量組織細(xì)胞增生、嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)[14]。免疫組織化學(xué)中，CD1a、S-100 蛋白和HLA-DR 等可作為朗格漢斯細(xì)胞的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物[2]。1987年國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)提出朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：光學(xué)顯微鏡下朗格漢斯細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)電鏡下病變細(xì)胞胞質(zhì)存在Birbeck 顆?；颍ê停┎∽兗?xì)胞表面CD1a 染色陽(yáng)性[15]。大部分患者實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增加或血沉加快等。

頜骨嗜酸性肉芽腫為良性病變，有一定自愈性，預(yù)后良好[16-17]，但也存在1.6%~25%的復(fù)發(fā)率[3]，BRAF V600E 基因突變會(huì)導(dǎo)致該病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加[18]。該病的治療方法包括手術(shù)治療、放療及化療。手術(shù)治療以刮除術(shù)為主，常用于較易到達(dá)的孤立性病灶[4]，可最大限度保留頜骨，減少頜骨缺損。但因刮治時(shí)的安全邊界不清，刮治不徹底，可能引起復(fù)發(fā)[12-13]。對(duì)于大的骨缺損導(dǎo)致骨連續(xù)性破壞或當(dāng)病灶區(qū)呈多發(fā)性，刮除術(shù)可能引起病理性骨折時(shí)，可行頜骨切除術(shù)并同期骨移植，以恢復(fù)功能和外形[19-20]。放療多用于手術(shù)不易達(dá)到的部位，或在手術(shù)治療后小劑量使用放療，以降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于放療的劑量，目前無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。Bhaskar 等[21]推薦其最大劑量為l 000 cGY，對(duì)發(fā)育中的兒童患者應(yīng)嚴(yán)格控制放療劑量或盡量避免放療?；煻嘤糜谑中g(shù)治療及放療后復(fù)發(fā)的病例或彌散性的嗜酸性肉芽腫病例，其遠(yuǎn)期效果還有待進(jìn)一步觀(guān)察。

結(jié)合該病例，患者2009 年顳部手術(shù)治療采用擴(kuò)大切除術(shù)，考慮到該類(lèi)疾病多屬良性病變，因此該手術(shù)方案仍然值得商榷，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇手術(shù)方式。同年11 月，牙周手術(shù)后病理結(jié)果未見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，血常規(guī)也示嗜酸性粒細(xì)胞在正常范圍，可能與患者近期放療有關(guān)。2011 年患者頜面外科術(shù)后再次確診為頜骨嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫，并發(fā)現(xiàn)伴有BRAF V600E 基因突變，突變頻率10%。因此，該患者頜骨散在多發(fā)、反復(fù)發(fā)作的嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫，可能與其基因突變有一定關(guān)系，推測(cè)該患者今后仍然存在較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。2020 年錐形束CT 示C1-D1 牙根尖區(qū)域見(jiàn)低密度影像，結(jié)合病史，高度懷疑C1-D1 牙區(qū)嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫復(fù)發(fā)，考慮該病多系良性病變，暫不考慮手術(shù)，因此建議患者密切觀(guān)察。

2.3 伴有BRAF V600E 基因突變的頜骨嗜酸性肉芽腫

BRAF 基因是RAF 基因家族之一，其第15 外顯子1 799 位核苷酸可發(fā)生T→A 轉(zhuǎn)換突變，即密碼子600 突變（如V600E）。BRAF V600E 可通過(guò)激活RAS/RAF/MAPK 信號(hào)通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、增殖、分化和凋亡等，是細(xì)胞惡性變的標(biāo)記之一[22]。BRAF V600E 表達(dá)在 25%~60% 的 LCH 病例中出現(xiàn)[23-25]。Wei 等[26]及程曉華等[27]報(bào)道中國(guó)成人LCH 患者中BRAF V600E 陽(yáng)性率分別為56%和58%。Berres 等[28]發(fā)現(xiàn) BRAF V600E 基因突變發(fā)生在髓系樹(shù)突狀細(xì)胞中會(huì)形成高風(fēng)險(xiǎn)的LCH，提示BRAF 基因和LCH 預(yù)后密切相關(guān)。研究證實(shí)，BRAF V600E 基因突變會(huì)導(dǎo)致LCH 預(yù)后變差[29]或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加[18]，但也有研究[24-25,30]認(rèn)為基因突變與臨床預(yù)后無(wú)關(guān)。

BRAF V600E基因小分子抑制劑，如威羅菲尼（Vemurafenib）和達(dá)拉菲尼（Dabrafenib），靶向治療BRAF V600E 陽(yáng)性的黑色素瘤已取得顯著療效[31-32]。目前也有研究[33-34]表明，BRAF 抑制劑可減少BRAF V600E 突變的LCH 患者的復(fù)發(fā)。威羅菲尼治療BRAF V600E 陽(yáng)性的LCH 研究的開(kāi)展[33-35]，可能為反復(fù)發(fā)作和難治性L(fǎng)CH 患者帶來(lái)希望。

結(jié)合本病例，該患者伴有BRAF V600E 基因突變，因此本病例患者頜骨嗜酸性肉芽腫多次復(fù)發(fā)，可能與該基因突變相關(guān)。如若BRAF抑制劑可減少BRAF V600E 突變的LCH 患者的復(fù)發(fā)，那么能一定程度上改善該患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及生活質(zhì)量，但仍然需要大量的臨床實(shí)驗(yàn)評(píng)估其治療潛力和必要的治療時(shí)間。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。