黃小桃，廖娟

（1 川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 南充；2 四川大學(xué)華西第四醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 成都）

0 引言

肝豆?fàn)詈俗冃曰蛲栠d?。?Wilson disease, WD）是一種常染色體隱性銅代謝異常的遺傳性疾病。最初由K.Wilson 于1912年首次描述該病[1]，描述為一種“伴有進行性晶狀體變性，家族性肝硬化相關(guān)的神經(jīng)疾病”，其中對“未知毒素”的提出引用如今看來是一種預(yù)言性的正確判斷。因為1913年肝臟中過量銅的存在首次被提出，且直到1929年銅在WD 中的作用才被描述。WD 的致病相關(guān)基因為ATP7B 基因，位于13 號染色體q13-q21，已檢測鑒定出的變異已達300 多種。ATP7B 編碼一種銅轉(zhuǎn)運ATP酶，作用為促進銅隨膽汁、血液的排泄。該酶主要位于肝臟，但也少量位于大腦。由此基因突變產(chǎn)生的酮代謝障礙會導(dǎo)致對肝細(xì)胞的毒性作用和循環(huán)中銅的增加。循環(huán)銅增加會導(dǎo)致銅在腦、角膜、腎臟、骨關(guān)節(jié)等器官部位積累，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)?；颊咄约甭愿窝?、肝硬化，錐體外系癥狀，精神癥狀、急性溶血發(fā)作及眼部K-F 環(huán)為主要臨床表現(xiàn)。WD 的全球發(fā)病率約為1：30000。亞洲人群發(fā)病率高于歐美。在隔離人群中發(fā)病率可大幅增加。并且發(fā)病率隨地區(qū)的近親結(jié)婚率的升高而升高。有報道提示男性發(fā)病率高于女性[2]。WD 發(fā)生在世界范圍內(nèi)，各個年齡段均可發(fā)病，起病通常在兒童期及青少年期，目前報道最小病例為8個月出現(xiàn)肝酶異常[3]。雖不絕對，但往往以肝臟為主要表現(xiàn)的患者比以神經(jīng)系統(tǒng)為表現(xiàn)的患者更年輕。WD 是少數(shù)能通過早診斷、早治療控制的遺傳性疾病，但如發(fā)病時間過長，最終可致殘、致死，帶來經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。本文就對WD 的診斷、治療進行全面綜述。

1 診斷

1.1 早期診斷

WD 可引起肝、腦、腎、造血系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)等多器官和系統(tǒng)損傷，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，易造成誤診、漏診、延誤治療，出現(xiàn)病情進行性進展而致殘或死亡。早期診斷、早期規(guī)律治療對疾病癥狀控制、提高生活質(zhì)量和改善預(yù)后有重要作用?？紤]到WD 發(fā)病率、篩查成本等流行病學(xué)問題，美國肝臟疾病研究學(xué)會（AASLD）提出[4]在WD 中以下為需要篩查的高危人群：①年齡在3-55歲的病因不明的肝臟異常的患者。②伴有神經(jīng)或神經(jīng)精神癥狀的病因不明的肝病患者。③出現(xiàn)自身免疫性肝炎臨床表現(xiàn)的患兒。④有非典型自身免疫性肝炎或?qū)?biāo)準(zhǔn)皮質(zhì)類固醇治療反應(yīng)不佳的成年患者。⑤有非酒精性脂肪性肝炎病理依據(jù)或需鑒別診斷非酒精性脂肪性肝病的患者。⑥伴有Coombs 陰性的血管內(nèi)溶血、血清氨基轉(zhuǎn)移酶中度升高或血清堿性磷酸酶/血清總膽紅素比率＜2 的出現(xiàn)急性肝功能衰竭的患者。⑦新診斷為WD 的患者的一級親屬。

1.2 臨床診斷評分

WD 患者多起病隱匿，診斷遲滯。為此，2001年第八屆肝豆?fàn)詈俗冃試H會議工作組設(shè)計了一個評分系統(tǒng)，該系統(tǒng)有利于臨床醫(yī)生通過臨床表現(xiàn)、生化和基因檢測結(jié)果等評估WD 患者的真實病情狀況。該評分認(rèn)為總分在4分及以上者，高度支持WD 診斷；總分在2-3分，部分支持WD 診斷，需要進一步明確診斷；總分為0-1分者，可排除WD 診斷，見表1。

表1 WD 診斷評分系統(tǒng)

1.3 鑒別診斷

以急性肝炎起病的WD 臨床表現(xiàn)與其他急性肝炎相似，需鑒別。因為進行常規(guī)的組織學(xué)檢查提示的變化是非特異性的，故WD 需與慢性肝炎、肝硬化進行鑒別。當(dāng)急性肝炎伴有黃疸和溶血性貧血快速發(fā)作時，應(yīng)考慮WD。當(dāng)WD 出現(xiàn)神經(jīng)癥狀時，它可能被誤診為神經(jīng)疾病，因為最初的癥狀可能很輕微，常是在青春期出現(xiàn)。年輕人中出現(xiàn)嚴(yán)重的運動障礙應(yīng)考慮WD，但如果主要表現(xiàn)為心理或精神障礙，診斷可能會被忽視。WD 還需與下列疾病相鑒別：帕金森病、原發(fā)性震顫、肌張力障礙、溶血性貧血、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、血小板減少性紫癜等。

2 治療

肝豆?fàn)钭冃允且环N可治性的先天性遺傳疾病，其基本治療原則是增加銅排泄、抑制銅吸收以及對銅代謝障礙引起的相應(yīng)組織器官功能障礙的對癥處理。治療方法主要包括飲食控制、藥物治療、手術(shù)治療、基因治療。WD 應(yīng)注重早期診斷、終生治療，患者往往可維持正常生活。當(dāng)對內(nèi)科治療無效的嚴(yán)重肝病，肝移植是終末期患者最有效的治療方法。

2.1 飲食

嚴(yán)格控制銅攝入可以減少其銅在肝臟沉積，減輕肝細(xì)胞損傷和肝硬化病情進展，建議WD 患者攝入銅量＜1mg/d。飲食管理主要包括：①避免攝入含銅量高的食物。②增加攝入高蛋白食物：優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)有利于修復(fù)肝細(xì)胞。同時，其分解產(chǎn)物氨基酸可與銅離子結(jié)合，促進排泄。③補充微量元素。WD 患者往往因銅排泄受阻而繼發(fā)鈣、磷、鐵、鋅等微量元素代謝障礙。④避免使用銅制餐具。

2.2 藥物治療

治療WD 的抗銅藥物通過促進銅排泄或抑制腸道吸收發(fā)揮作用，常用銅螯合劑及鋅劑[5]。出現(xiàn)肝臟癥狀患者使用螯合劑后，90%以上病例肝臟癥狀及指標(biāo)有所改善。出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的WD 患者，藥物療效有限，至少三分之一的患者不能從藥物治療中有所獲益。這可用中樞神經(jīng)系統(tǒng)不可逆細(xì)胞損傷來解釋。

2.2.1 銅螯合劑

青霉胺和曲恩汀等藥物都通過與銅結(jié)合而作為螯合劑，然后使銅在尿液中被排除，從而促進銅的排泄，是治療WD 一線用藥。即使作為初始治療，美國肝病研究協(xié)會(AASLD)和歐洲肝病研究協(xié)會(EASL)建議在有癥狀患者中應(yīng)使用銅螯合劑[6]。

青霉胺是國內(nèi)使用最廣泛的螯合劑，推薦的維持劑量為0.75-1.5mg/d，分兩次或三次服用，因食物會減少吸收，合理的推薦是餐前1h 服用。此外，青霉胺會抑制維生素B6 的吸收，用藥期間應(yīng)額外補充維生素B6（0.025-1.5mg/d）。在有肝臟癥狀的WD 患者中，肝功能的恢復(fù)(臨床生化指標(biāo))和臨床癥狀的改善通常出現(xiàn)在用藥最初的6至12個月。在出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的WD 患者中，青霉胺的起效緩慢，甚至在治療初始就出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化。因為螯合劑可調(diào)動銅，從而提高血清中游離銅的水平，后者可通過血腦屏障，由此可能導(dǎo)致早期神經(jīng)系統(tǒng)惡化，尤其是青霉胺。且已出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者使用螯合劑后癥狀出現(xiàn)惡化幾率更大。螯合劑較鋅劑副作用更多，青霉胺主要不良反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、消化道反應(yīng)，腎毒性、皮疹、脫發(fā)、性腺功能減退，狼瘡樣綜合征等[4]，約有30%患者因不良反應(yīng)不能堅持用藥。

曲恩汀是目前最有潛力替代青霉胺的銅螯合劑，在國內(nèi)尚未臨床普及，歐美已基本用于替代青霉胺。曲恩汀的起始推薦劑量為0.9-2.7g/d，維持期間劑量為0.9-1.5g/d，餐前1h 服用[4,6]。不良反應(yīng)較少，所以曲恩婷是目前最有潛力替代青霉胺扥藥物之一。

除青霉胺及曲恩汀，四硫鉬酸銨是近20年關(guān)注較多的銅螯合劑，主要通過抑制銅的胃腸道吸收及結(jié)合血清銅的機制驅(qū)銅。有臨床試驗數(shù)據(jù)表明，四硫鉬酸銨對WD 有效，在這個研究中沒有觀察到神經(jīng)系統(tǒng)惡化[7]。推薦為治療腦型WD 患者的藥物。但該藥物銨鹽狀態(tài)不夠穩(wěn)定，且有致血清轉(zhuǎn)氨酶升高的風(fēng)險，限制了其在臨床廣泛應(yīng)用。

其他的常見金屬銅螯合劑有二巰丁二酸，二巰丙磺鈉，依地酸鈣等，臨床上不考慮作為一線用藥，僅用作其他藥物無效，或無法獲取其他藥物時的替代用藥。

2.2.2 鋅劑

臨床常用的鋅劑主要是硫酸鋅及葡糖糖酸鋅。鋅劑主要通過刺激腸粘膜細(xì)胞和肝細(xì)胞產(chǎn)生銅結(jié)合蛋白、金屬硫蛋白，后者通過拮抗銅并促進其通過糞便的排泄，最終使血漿和尿液中的游離銅水平正常化。鋅劑安全、經(jīng)濟負(fù)擔(dān)小、快速且有效的。鋅比口服螯合劑對全身銅穩(wěn)態(tài)有更好的總體效果。鋅適用于在癥狀出現(xiàn)前的患者中，或者在有癥狀的患者中使用螯合劑后進行維持治療。對于有癥狀的WD 患者，單獨使用鋅劑尚存爭議，但有研究表明，即使單獨使用硫酸鋅治療，可能對WD 相關(guān)肝病有控制效果[8]。兒童WD 患者對于硫酸鋅耐受較差，有出現(xiàn)胃潰瘍風(fēng)險。缺點在于起效較慢。需一日三次且不同餐時服用，長期終身用藥患者難以堅持。

2.2.3 其他藥物

近年來國內(nèi)的中藥治療已廣泛用于臨床。肝豆湯是一種以“清熱解毒、利濕調(diào)濕”為指導(dǎo)的中藥方劑，經(jīng)臨床驗證，對WD 患者的有效率為84.1%。其他常用中藥包括肝豆靈片，肝豆排銅丸，肝豆扶木湯等。已有研究證實，甲烷桿菌素能逆轉(zhuǎn)急性肝功能衰竭[9]。抗氧化劑，如維生素C，可直接抑制銅對細(xì)胞線粒體的氧化毒性作用[6]。

2.3 手術(shù)治療

部分WD 患者對內(nèi)科治療無效，原位肝移植或親體肝移植成為該類患者最重要的治療方式。目前三大肝臟協(xié)會均認(rèn)為有必要在終末期WD 患者中開展肝移植，并提出肝移植患者預(yù)后評分系統(tǒng)[4,6]。Guillaud 等對121例WD肝移植患者隨訪24年，發(fā)現(xiàn)該類患者5年生存率為87%。對于混合型WD 患者，Bellary 等[10]對比分析了39例WD患者肝移植術(shù)前和術(shù)后的KF 環(huán)變化，發(fā)現(xiàn)術(shù)后有5例患者KF 環(huán)消失，13例患者KF 環(huán)不同程度變淡，提示肝移植可能對KF 環(huán)等神經(jīng)型表現(xiàn)有緩解作用。

2.4 基因治療

以青霉胺為主的金屬銅螯合劑的驅(qū)銅治療和硫酸鋅為代表的競爭性抑銅治療可糾正大部分WD 患者體內(nèi)銅過量的異常狀態(tài)，但此類藥物治療僅為對癥治療，且存在諸多藥物不良反應(yīng)。肝移植治療雖是WD 患者病情進展和終末期時最佳的治療手段，但仍存在費用昂貴、肝源稀缺等問題。WD 致病基因定位較為明確，基因治療可能是該類單基因疾病最理想的治療方式。但目前WD 基因治療主要基于動物模型。通過運用CRSIPR/Cas9 基因編輯系統(tǒng)，通過將肝臟特異性啟動子的載體（重組慢病毒）和ATP7B cDNA（人野生型）注入WD 小鼠模型的羊膜腔中，Roybal 等[11]發(fā)現(xiàn)ATP7B 人重組蛋白可以在出生后的小鼠模型肝臟組織中長期表達，且銅代謝狀況得到明顯改善。Murillo 等[12]通過腺病毒相關(guān)病毒8 載體（adeno-associated vector serotype 8）將全長的ATP7B 基因注入WD 模型小鼠的肝臟，研究發(fā)現(xiàn)該基因可中長期表達，尿銅排泄減少、膽汁中銅排泄增加。盡管基因治療WD 還處于動物研究探索階段，還存在諸多問題尚未解決，但此類研究進展顯示出對WD 等單基因遺傳病的誘人前景和臨床價值。