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        常壓條件下脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯的合成及純化研究

        2021-06-08 08:34:40李勇輝
        浙江化工 2021年5期

        李 波,沈 紅,姚 霞,李勇輝

        (宜賓職業(yè)技術(shù)學(xué)院,四川 宜賓 644000)

        注射用炎琥寧具有清熱解毒及抗病毒的作用,臨床上常用于治療病毒性肺炎和上呼吸道感染[1]。通常是用脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯與碳酸氫鉀反應(yīng)制得穿琥寧,再與碳酸鈉反應(yīng)制備炎琥寧[2]。在制備過程中,產(chǎn)品質(zhì)量控制點集中在脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯(圖1)的合成和精制上[3-4]。

        圖1 脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯的結(jié)構(gòu)

        2009 年,Luo 等[5]報道了超聲波合成脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯的方法,使用微波反應(yīng)器作為反應(yīng)裝置,可以大大降低溶劑使用量,縮短反應(yīng)時間。2012 年,張超等[6]公布了在非吡啶溶劑中反應(yīng)的方法,此法不足之處是反應(yīng)后處理需要用到柱層析,純化困難,不能用于工業(yè)化生產(chǎn)。2014 年,候茜茜[7]報道了常壓條件下的合成方法,但產(chǎn)品純度都不高。本文以穿心蓮內(nèi)酯為原料,進(jìn)行以下三項研究:(1)在常壓條件下,研究脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯的合成工藝條件;(2)對脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯的純化方法進(jìn)行研究,尋找純化方法和工藝條件;(3)對HPLC純度不合格的炎琥寧純化方法進(jìn)行研究。

        1 實驗部分

        所用試劑均為市售商品,除特別注明者外均未作進(jìn)一步處理。DF-101S 恒溫磁力攪拌水浴鍋,鼓風(fēng)干燥箱,液相色譜儀(島津)。

        1.1 脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯的合成

        先將油浴鍋升溫至100 ℃,搭好實驗裝置,在氮氣保護(hù)下,將50 g 穿心蓮內(nèi)酯裝入燒瓶,加入90 g 經(jīng)干燥處理的吡啶、60 g 琥珀酸酐,然后加入抗氧化劑A、吸水劑B,升溫到105 ℃,溶液顏色逐漸由無色變?yōu)榧t棕色,反應(yīng)3 h,降溫至70 ℃,將溶液緩慢倒入純化水中,不斷攪拌,過濾,烘干,得到淺黃色固體——粗產(chǎn)物60 g。

        1.2 脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯純化方法的研究

        對上步粗產(chǎn)物的液相譜圖進(jìn)行分析,上步反應(yīng)粗產(chǎn)物的HPLC 純度在98%左右,用30%乙醇-水(質(zhì)量比)混合溶液對其進(jìn)行重結(jié)晶,純度可以達(dá)到99%左右,產(chǎn)品收率為95.2%。通過液相譜圖分析,在相對保留時間為45~55 min 范圍內(nèi),存在一個“M”型的雜質(zhì)峰,約占0.5%左右,通過乙醇-水混合液重結(jié)晶法無法除去。

        選用實驗室常見溶劑,通過打漿處理,對雜質(zhì)的溶解效果進(jìn)行分析,見表1。

        表1 試劑對雜質(zhì)的溶解效果

        確定試劑之后,分別采用丙酮-水、乙腈-水、N,N-二甲基甲酰胺-水、二甲基亞砜-水混合溶液對產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶,通過對產(chǎn)品純度、收率、溶劑殘留等各方面的綜合考慮,最終確定采用乙腈-水混合液重結(jié)晶作為純化方法。并對重結(jié)晶后的降溫速率進(jìn)行考察,確定重結(jié)晶的工藝條件。

        采用25%的乙腈-水(質(zhì)量比)混合溶液,升溫至80 ℃,產(chǎn)品全部溶解后,保溫15 min,然后以10 ℃/h 的速率降溫至30 ℃,保溫1 h 后,過濾,烘干得到產(chǎn)物,經(jīng)HPLC 檢測,純度可以達(dá)到99.5%以上。

        檢測方法:取本品適量,加稀釋劑[流動相A:流動相B(60:40)] 溶解并稀釋成每1 mL 中約含0.5 mg 的溶液,作為供試溶液。

        填充劑:C18 烷基硅烷鍵合硅膠;流動相A:0.1%磷酸二氫鉀溶液(磷酸調(diào)節(jié)pH 值至2.5),流動相B:乙腈,流速:1 mL/min;柱溫:35 ℃,檢測波長:251 nm,線性梯度淋洗(表2)。

        表2 流動相梯度淋洗表

        脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯純化前的HPLC 圖譜見圖2,純化后的HPLC 圖譜及其具體數(shù)據(jù)見圖3 和表3。

        圖2 純化前的HPLC 圖譜

        圖3 純化后的HPLC 圖譜

        表3 純化后的HPLC 圖分析結(jié)果

        1.3 純度不合格的炎琥寧純化方法研究

        炎琥寧是脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯的鉀、鈉鹽,對HPLC 純度不合格的炎琥寧,通常采用對炎琥寧打漿處理的方法以除去雜質(zhì),或用極性較大的溶劑對炎琥寧進(jìn)行重結(jié)晶,前者雜質(zhì)去除效果不好,后者收率降低。本研究采用將炎琥寧還原到脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯,對其進(jìn)行純化處理再成鹽的方法。

        將50 g 炎琥寧懸浮于100 mL 純化水中,在攪拌狀態(tài)下,開始滴加30%的鹽酸溶液,直到溶液pH 變成2 左右,產(chǎn)品逐漸變成油狀物,加入50 mL二氯甲烷,攪拌15 min,靜置分層10 min,分去水層,有機層用30 mL×3 的純化水洗滌,將有機層旋干,得到淺黃色油狀物,油狀物中加入300 mL乙腈-水混合液、試劑C,升溫至80 ℃,保溫0.5 h,然后以10 ℃/h 的速率降溫至30 ℃,保溫1 h 后,過濾,烘干得到產(chǎn)物,收率為92.3%。

        2 結(jié)論

        (1)對常壓條件下脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯合成工藝的研究,可以實現(xiàn)產(chǎn)品工業(yè)化生產(chǎn),可以不要求絕對的無水狀態(tài)。通過HPLC 譜圖,結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的解析,對產(chǎn)品雜質(zhì)的極性進(jìn)行分析,篩選合適的試劑,考察試劑對雜質(zhì)的溶解性,最終確定了重結(jié)晶工藝條件。

        (2)對純度不合格的炎琥寧純化研究中,將工藝路線確定為30% HCl 溶液調(diào)節(jié)pH 還原—二氯甲烷萃取—旋干溶劑—固化。在研究中,發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品經(jīng)調(diào)酸、萃取,旋干溶劑之后,產(chǎn)物為油狀物,直接進(jìn)行重結(jié)晶,產(chǎn)物始終不能固化;通過不斷試驗,發(fā)現(xiàn)加入試劑C 能夠很好地將產(chǎn)物固化。因此,實驗中在重結(jié)晶試劑中加入試劑C,將產(chǎn)品純化和固化兩個步驟相結(jié)合,具有很好的效果。

        (3)在下一步的研究中,重點將放在合成反應(yīng)中溶劑的選擇?,F(xiàn)有的合成反應(yīng)中,選用吡啶作為溶劑和催化劑,吡啶使用量較大,反應(yīng)的母液后續(xù)處理較麻煩,對環(huán)境有一定影響。后續(xù)的研究工作將重點研究選擇新的溶劑,減輕回收和處理難度。

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