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        細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)合BRAF V600E基因檢測(cè)在TIRADS 4類甲狀腺結(jié)節(jié)定性診斷中的價(jià)值

        2021-06-07 12:19:58張柳婷陳松旺趙燕妹
        腫瘤影像學(xué) 2021年2期
        關(guān)鍵詞:細(xì)胞學(xué)準(zhǔn)確度病理學(xué)

        張柳婷,陳松旺,趙燕妹

        南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)超聲科,江蘇 南京 210000

        甲狀腺癌是常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤之一,我國每1 000人中約90人發(fā)病,且發(fā)病率呈現(xiàn)城市地區(qū)高于農(nóng)村地區(qū)、女性高于男性的分布特點(diǎn)[1]。韓國學(xué)者Kwak等[2]提出的甲狀腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Thyroid Imaging Reporting and Data System,TI-RADS)提示4類甲狀腺結(jié)節(jié)惡性概率為3.3%~72.4%,仍需甲狀腺結(jié)節(jié)活檢才可明確結(jié)節(jié)的性質(zhì)。美國甲狀腺學(xué)會(huì)(American Thyroid Association,ATA)認(rèn)為超聲引導(dǎo)下細(xì)針抽吸活組織檢查(ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy,US-FNAB)是診斷甲狀腺結(jié)節(jié)最準(zhǔn)確、最經(jīng)濟(jì)的方法[3],現(xiàn)已成為鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)和病理學(xué)類型的一線方法,但是其結(jié)果存在假陰性、穿刺不滿意的情況[4-6],因此提高甲狀腺結(jié)節(jié)定性診斷的準(zhǔn)確度還需要進(jìn)一步的輔助診斷方法。甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid cancer,PTC)是甲狀腺癌中最常見的組織學(xué)類型[7],而PTC患者中BRAF V600E突變率可高達(dá)87.69%[8-9]。故本研究分析了2019年7月—2020年3月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)行US-FNAB及BRAF V600E基因檢測(cè)的178例TI-RADS 4類甲狀腺結(jié)節(jié)患者資料,旨在探討細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)合BRAF V600E基因檢測(cè)在TI-RADS 4類甲狀腺結(jié)節(jié)定性診斷中的價(jià)值,為臨床制訂個(gè)體化治療方案提供依據(jù)。

        1 資料和方法

        1.1 一般資料

        收集2019年7月—2020年3月行US-FNAB、BRAF V600E基因檢測(cè)并且有手術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果的TI-RADS 4類結(jié)節(jié)患者。TI-RADS 4類標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)可疑惡性超聲表現(xiàn)(實(shí)性成分、低回聲、極低回聲、微分葉或不規(guī)則邊緣、微鈣化和縱橫比>1)劃分,具有1項(xiàng)可疑惡性超聲表現(xiàn)為TI-RADS 4a類,有2項(xiàng)可疑惡性超聲表現(xiàn)為TI-RADS 4b類,有3、4項(xiàng)可疑惡性超聲表現(xiàn)為TI-RADS 4c類。

        納入標(biāo)準(zhǔn):① 于南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)行常規(guī)超聲檢查,且TI-RADS分類為4類的甲狀腺結(jié)節(jié)(包括4a~4c);② 于南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)行US-FNAB及BRAF V600E基因檢測(cè);③ 有明確的術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果。共178例患者納入研究,其中女性130例,男性48例,平均年齡(45.6±12.1)歲,平均結(jié)節(jié)直徑為(10.76±6.16)mm。

        1.2 方法

        1.2.1 US-FNAB標(biāo)本采集

        患者簽署知情同意書后,由副主任醫(yī)師以上的高年資醫(yī)師完成US-FNAB。采用意大利Esaote公司的MyLab 90彩色多普勒超聲診斷儀,線陣探頭頻率為5~12 MHz,患者取仰臥位,先常規(guī)掃查甲狀腺,定位甲狀腺結(jié)節(jié)后消毒鋪巾,2%利多卡因溶液局部浸潤麻醉,然后在超聲引導(dǎo)下,將5 mL注射器的針頭推至結(jié)節(jié)中心并保持注射器的負(fù)壓狀態(tài)(圖1),反復(fù)提拉注射器后得到足夠的細(xì)胞,將其推至玻片上涂片,然后將玻片置于95%乙醇溶液中固定15 min,針筒內(nèi)殘余細(xì)胞用液基細(xì)胞保存液沖洗保存,重復(fù)取樣過程3、4次,用于細(xì)胞病理學(xué)診斷。最后一次取樣后,將注射器內(nèi)的標(biāo)本注入裝有細(xì)胞保存液的Ependorf試管內(nèi)保存,用于BRAFV600E基因檢測(cè)。

        圖1 甲狀腺結(jié)節(jié)行US-FNAB術(shù)前及術(shù)中影像

        1.2.2 US-FNAB標(biāo)本細(xì)胞病理學(xué)判讀

        由3、4名經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師共同完成判讀過程,根據(jù)Bethesda報(bào)告系統(tǒng)[10]將結(jié)果分為6類,Ⅰ類:標(biāo)本無法診斷或不滿意,標(biāo)本中<6個(gè)濾泡細(xì)胞團(tuán),且每團(tuán)細(xì)胞<10個(gè);Ⅱ類:良性病變;Ⅲ類:意義不明確的細(xì)胞非典型病變或意義不明確的濾泡性病變;Ⅳ類:濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤;Ⅴ類:可疑惡性腫瘤;Ⅵ類:惡性腫瘤。根據(jù)細(xì)胞學(xué)診斷的結(jié)果將結(jié)節(jié)分為兩組,A組由Bethesda Ⅱ類、Ⅴ類和Ⅵ類構(gòu)成,為細(xì)胞學(xué)診斷確切組,B組由Bethesda Ⅰ類、Ⅲ類及Ⅳ類構(gòu)成,為細(xì)胞學(xué)診斷模糊組。

        1.2.3BRAFV600E檢測(cè)

        使用德國Qiagen公司QIAamp DNA Micro Kit提取試劑盒抽提FNAB標(biāo)本的DNA,采用廈門艾德生物醫(yī)藥科技股份有限公司人類BRAFV600E ARMS-聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)試劑盒進(jìn)行檢測(cè),嚴(yán)格按照說明書步驟操作,在實(shí)時(shí)PCR儀中打開設(shè)置窗口并設(shè)定循環(huán)條件:95 ℃ 5 min(1個(gè)循環(huán));95 ℃25 s、64 ℃ 20 s、72 ℃ 20 s(15個(gè)循環(huán));93 ℃25 s、60 ℃ 35 s、72 ℃ 20 s(31個(gè)循環(huán))。在60 ℃時(shí)收集突變和內(nèi)控信號(hào),執(zhí)行實(shí)時(shí)PCR,并保存文件。

        1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

        應(yīng)用SPSS 22.0軟件分析研究中的數(shù)據(jù),以術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn),計(jì)算A組中細(xì)胞學(xué)檢查、BRAFV600E基因檢測(cè)及兩種檢測(cè)方法聯(lián)合后鑒別TI-RADS 4類甲狀腺結(jié)節(jié)的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測(cè)值(positive predictive value,PPV)、陰性預(yù)測(cè)值(negative predictive value,NPV),應(yīng)用χ2檢驗(yàn)比較USFNAB與兩種檢測(cè)方法聯(lián)合的結(jié)果,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,并采用kappa檢驗(yàn),比較單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢查、基因檢測(cè)或二者結(jié)合后的結(jié)果與組織病理學(xué)檢查結(jié)果的一致性,若κ<0為一致性弱;κ<0.7一致性一般;0.7<κ<0.9一致性較好;κ>0.9一致性極好。

        2 結(jié) 果

        2.1 組織病理學(xué)、BRAF V600E基因檢測(cè)和Bethesda細(xì)胞學(xué)分類結(jié)果

        本研究行US-FNAB和BRAFV600E基因檢測(cè)的結(jié)節(jié)患者共178例,TI-RADS 4a、4b、4c類分別有32、89、57例,均行手術(shù)治療且有組織病理學(xué)檢查結(jié)果(表1)。惡性病變158例,占88.8%(158/178),包括157例PTC,1例甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid cancer,MTC)。良性病變20例,占11.2%(20/178),包括結(jié)節(jié)性甲狀腺腫12例,淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎7例,濾泡型腫瘤1例。

        表1 TI-RADS4類甲狀腺結(jié)節(jié)組織病理學(xué)情況

        BRAFV600E突變型結(jié)節(jié)共126例,BRAFV600E野生型結(jié)節(jié)52例。細(xì)胞病理學(xué)檢查結(jié)果Bethesda Ⅰ類2例,Ⅱ類20例,Ⅲ類9例,Ⅳ類1例,Ⅴ類142例,Ⅵ類4例。178例結(jié)節(jié)的組織病理學(xué)結(jié)果、BRAFV600E基因檢測(cè)和Bethesda細(xì)胞學(xué)分類結(jié)果如表2所示。

        表2 178例結(jié)節(jié)患者的Bethesda細(xì)胞學(xué)分類、BRAF V600E基因檢測(cè)和組織病理學(xué)結(jié)果

        2.2 A組中BRAF V600E基因檢測(cè)、細(xì)胞學(xué)檢查及二者聯(lián)合的診斷效能比較

        A組中的Bethesda Ⅱ類為良性結(jié)果,Bethesda Ⅴ類和Ⅵ類為惡性結(jié)果,以術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn),故US-FNAB鑒別結(jié)節(jié)良惡性的靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度分別為97.3%、88.9%及96.4%,細(xì)胞病理學(xué)檢查與組織病理學(xué)檢查結(jié)果一致性較好(κ=0.822±0.071)。BRAFV600E基因檢測(cè)鑒別結(jié)節(jié)良惡性的靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度分別為80.4%、100.0%及82.5%,一致性方面,BRAFV600E檢測(cè)結(jié)果與組織病理學(xué)結(jié)果一致性一般(κ=0.471±0.076)。

        細(xì)胞學(xué)檢查、BRAFV600E突變基因檢測(cè)兩種檢查方法聯(lián)合預(yù)測(cè)結(jié)節(jié)良惡性的靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度為99.3%、88.9%及98.2%,一致性檢驗(yàn)中,細(xì)胞學(xué)檢查與基因檢測(cè)結(jié)合后與組織病理學(xué)檢查結(jié)果一致性極好(κ=0.904±0.055,表3)。比較兩種檢測(cè)方法聯(lián)合后與US-FNAB的診斷準(zhǔn)確程度,χ2=74.5,P<0.05,二者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        表3 3種方法的診斷效能比較

        2.3 B組中BRAF V600E基因檢測(cè)的診斷價(jià)值

        如表2所示,B組共12例結(jié)節(jié),共有7例發(fā)生BRAFV600E突變,均被術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)為PTC。其中Bethesda Ⅰ類結(jié)節(jié)中有1例存在BRAFV600E突變,9例Bethesda Ⅲ類結(jié)節(jié)中,表現(xiàn)為BRAFV600E突變型的共6例,Bethesda Ⅳ類結(jié)節(jié)中未發(fā)現(xiàn)BRAFV600E突變。

        3 討 論

        US-FNAB是術(shù)前對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)定性診斷的常用手段,而目前在行US-FNAB時(shí)增加分子標(biāo)志物檢測(cè)以提高其準(zhǔn)確度受到廣泛關(guān)注[11],甲狀腺癌內(nèi)較常見的突變類型有BRAF突變、RAS突變、RET/PTC重排、Pax8-PPARγ融合基因等[12]。B R A F基因位于人類7號(hào)染色體(7q34),其編碼的蛋白質(zhì)本質(zhì)上為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,同時(shí)也是激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路的關(guān)鍵分子[13-14]。BRAF基因已鑒定出的40多種突變中的T1799A型占所有突變的90%以上[15],該突變?yōu)锽RAF基因第15個(gè)外顯子上第1 799位發(fā)生點(diǎn)突變,導(dǎo)致其編碼的蛋白質(zhì)第600位的纈氨酸(V)被谷氨酸(E)取代,所以也被稱為BRAFV600E突變。BRAF突變使得MAPK通路被持續(xù)激活,細(xì)胞不斷增殖形成腫瘤[16]。有學(xué)者[17]認(rèn)為,BRAF突變?cè)诩谞钕侔┑倪M(jìn)展過程中起著關(guān)鍵作用,同時(shí)BRAFV600E在甲狀腺癌中突變頻率較高,且與高危臨床病理特征、不良預(yù)后相關(guān)[18-21],而且BRAFV600E檢測(cè)的靈敏度和特異度也較高[22],故本研究選擇該位點(diǎn)。

        納入本研究的178例結(jié)節(jié)患者中共126例檢測(cè)到BRAFV600E突變,術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)均為PTC,52例未發(fā)生BRAFV600E突變,有20例為甲狀腺良性病變,BRAFV600E基因檢測(cè)的特異度高達(dá)100.0%,準(zhǔn)確度為82.5%,靈敏度為80.4%,但是與組織病理學(xué)檢查結(jié)果的一致性一般,所以BRAF V600E檢測(cè)結(jié)果并不能很好地反映組織病理學(xué)檢查結(jié)果,而且由于BRAF V600E只存在于PTC和部分起源于PTC的間變性甲狀腺癌[23],故基因檢測(cè)的陰性結(jié)果并不能排除其他類型甲狀腺腫瘤的可能,也就無法單獨(dú)使用其對(duì)TI-RADS 4類甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行術(shù)前定性診斷。

        本研究根據(jù)細(xì)胞病理學(xué)檢查結(jié)果將結(jié)節(jié)分為兩組,A組(診斷確切)和B組(診斷模糊),以明確BRAF V600E基因檢測(cè)的診斷價(jià)值。A組中有20例Bethesda Ⅱ類結(jié)節(jié)中出現(xiàn)4例假陰性,而其中有3例發(fā)生BRAF V600E突變。因BRAF V600E突變特異度較高,若術(shù)前參照基因檢測(cè)結(jié)果,便可知該3例結(jié)節(jié)為惡性腫瘤可能性大,由此可知,US-FNAB時(shí)增加BRAF V600E基因檢測(cè)可在一定程度上避免假陰性結(jié)果。A組內(nèi)146例Bethesda Ⅴ類結(jié)節(jié)中有2例為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴部分濾泡上皮呈乳頭狀改變,為細(xì)胞學(xué)診斷出現(xiàn)假陽性,基因檢測(cè)結(jié)果均未見突變。正如前文所述,BRAF V600E突變僅存在于PTC中,故BRAF V600E基因檢測(cè)的陰性結(jié)果并不能排除惡性腫瘤,所以其并不能避免假陽性的出現(xiàn)。

        A組中的結(jié)節(jié)如將BRAF V600E基因檢測(cè)應(yīng)用于US-FNAB中,鑒別結(jié)節(jié)良惡性的準(zhǔn)確度和靈敏度可達(dá)98.2%和99.3%,均比單獨(dú)行USFNAB的96.4%和97.3%有所提升,這與部分文獻(xiàn)[24-25]報(bào)道接近。在一致性檢驗(yàn)中,BRAF V600E聯(lián)合US-FNAB的κ值為0.904±0.055,而單獨(dú)行US-FNAB的κ值為0.822±0.071,前者與組織病理學(xué)診斷的一致性極好,后者一致性較好。雖然US-FNAB的κ值小于兩種檢測(cè)方法聯(lián)合,但是其診斷準(zhǔn)確度與靈敏度均差于兩種檢測(cè)方法聯(lián)合。綜上,在細(xì)胞學(xué)診斷確切的結(jié)節(jié)中BRAF V600E基因檢測(cè)聯(lián)合US-FNAB既能及時(shí)彌補(bǔ)假陰性的情況,又能提高診斷準(zhǔn)確度,繼而提高術(shù)前定性診斷的效率。

        而在B組(診斷模糊)中,共有10例患者的結(jié)節(jié)被組織病理學(xué)結(jié)果證實(shí)為PTC,分別為Bethesda Ⅰ類1例(50.0%),Ⅲ類9例(100.0%),其余2例均為良性病變。盡管細(xì)胞學(xué)診斷無法給予準(zhǔn)確的結(jié)果,但是Bethesda Ⅰ類、Ⅲ類結(jié)節(jié)仍有5%~10%、6%~18%的概率為惡性腫瘤[26],可是若依靠基因檢測(cè)的陽性結(jié)果,比如此次研究中B組最終診斷為PTC的結(jié)節(jié)中7例發(fā)生BRAF V600E突變,臨床便可推測(cè)結(jié)節(jié)為惡性腫瘤可能性大,及時(shí)給予手術(shù)治療避免重復(fù)行US-FNAB對(duì)患者造成經(jīng)濟(jì)及心理壓力。故基因檢測(cè)具有一定的補(bǔ)充作用,可通過US-FNAB時(shí)增加BRAF V600E基因檢測(cè)提高惡性結(jié)節(jié)的檢出率,提高術(shù)前定性診斷的準(zhǔn)確度,這與相關(guān)文獻(xiàn)[27]的結(jié)論一致。

        本研究為回顧性研究,根據(jù)術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果收集結(jié)節(jié)信息,部分US-FNAB結(jié)果顯示為良性(Bethesda Ⅱ類)的結(jié)節(jié)選擇隨訪觀察時(shí),即使基因檢測(cè)結(jié)果為BRAF V600E突變,也會(huì)因?yàn)槿狈πg(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果而被排除在研究范圍外,造成一定程度的偏倚。由此可見,在TI-RADS 4類甲狀腺結(jié)節(jié)行US-FNAB時(shí)增加BRAF V600E基因檢測(cè)后診斷效率有所提升,無論細(xì)胞學(xué)診斷確切與否BRAF V600E基因檢測(cè)都能夠篩查出部分惡性結(jié)節(jié),提高定性診斷的準(zhǔn)確度。所以在TI-RADS 4類甲狀腺結(jié)節(jié)中,細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)合BRAF V600E基因檢測(cè),能夠提高定性診斷的效率,減少手術(shù)治療延誤的可能,而且避免重復(fù)行US-FNAB或者密切隨訪帶來的經(jīng)濟(jì)及心理壓力,具有在臨床中廣泛應(yīng)用的價(jià)值。

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