許明桃 鄭瑋琳 梁雪芳 曹立幸 陳韻婷

1廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東省中醫(yī)院婦科（廣州510120）；2廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（廣州510405）

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs，以下稱“內(nèi)異癥”）是一種婦科常見的疑難疾病，疼痛是內(nèi)異癥的主要臨床癥狀，其中70%～80%的患者有不同程度的盆腔疼痛，包括痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛、肛門墜痛等［1］。近年來，內(nèi)異癥發(fā)病率呈上升趨勢，發(fā)病年齡日趨年輕化。目前西醫(yī)對內(nèi)異癥痛經(jīng)的治療，主要包括藥物治療和手術(shù)治療，手術(shù)治療內(nèi)異癥疼痛的效果有局限性，尤其是Ⅲ～Ⅳ期內(nèi)異癥術(shù)后疼痛年復(fù)發(fā)率高達(dá)10%～20%［2］，因此，藥物治療是大部分患者首選的治療措施?？诜茉兴幨侵委熥訉m內(nèi)膜異位癥疼痛經(jīng)的一線用藥，療效明確，安全性好［3］，但也有其不良反應(yīng)及用藥禁忌。相對而言，中醫(yī)治療內(nèi)異癥痛經(jīng)注重扶正驅(qū)邪，標(biāo)本兼治，可有效改善患者臨床癥狀和整體健康狀態(tài)。司徒儀教授的經(jīng)驗方益氣消癥方，主要圍繞內(nèi)異癥血瘀的病理實質(zhì)以及氣虛的內(nèi)因，辨病與辨證相結(jié)合，并順應(yīng)月經(jīng)周期，因人施治，取得了良好的臨床療效。本研究以司徒儀教授的經(jīng)驗方益氣消癥方配合周期療法治療內(nèi)異癥痛經(jīng)，取得了滿意的療效，現(xiàn)將相關(guān)結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年6月至2018年12月在廣東省中醫(yī)院婦科門診就診的氣虛血瘀型內(nèi)異癥痛經(jīng)患者55例作為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為治療組28例和對照組27例，治療過程中5例病例脫落，其中治療組有3 例脫落，對照組有2 例脫落。治療前兩組患者的年齡、病程、孕產(chǎn)史、痛經(jīng)VAS評分、中醫(yī)證候評價、CA125 水平組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups M（P25，P75）

1.2 病例選擇

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）參照中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組2015年《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》符合內(nèi)異癥的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中“中藥新藥治療盆腔子宮內(nèi)膜異位癥的臨床指導(dǎo)原則”，中醫(yī)辨證符合氣虛血瘀證診斷；（3）年齡＞18 歲，＜48 歲，月經(jīng)周期規(guī)律；（4）知情同意者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）對本藥過敏；（2）合并盆腔感染、婦科惡性腫瘤等；（3）合并全身器官嚴(yán)重疾病及肝腎功能不全者；（4）卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫＞5 cm 或伴卵巢其他類型囊腫或?qū)嵭孕湍[塊；（5）正使用激素治療本病或停服治療本病西藥未滿3 個月、中藥未滿1 個月者；（6）合并嚴(yán)重的神經(jīng)、精神疾病者；（7）妊娠期、哺乳期或備孕婦女；（8）正在參加其他藥物臨床試驗者。

1.3 治療方法

1.3.1 中藥組以益氣消癥方（組成：黃芪20 g，黨參20 g，白術(shù)10 g，三棱10 g，莪術(shù)10 g，丹參10 g，炙甘草6 g 等）為主方，配合月經(jīng)周期加減，煎藥內(nèi)服。（1）經(jīng)期方：益氣消癥方去三棱、莪術(shù)、丹參，加延胡索10 g，香附10 g，白芍10 g；（2）經(jīng)后期方：益氣消癥方；（3）經(jīng)前期方：益氣消癥方去三棱、莪術(shù)，加益母草15 g，香附10 g，當(dāng)歸10 g。根據(jù)患者月經(jīng)周期選方，服法：每日一劑，水煎取汁200 mL，溫服。連續(xù)服藥3 個月經(jīng)周期。

1.3.2 對照組于月經(jīng)周期第5 天開始服媽富?。ū酒窞閺?fù)方制劑，每片含去氧孕烯150 mg、炔雌醇30 μg），每天一片，連服21 d，共服藥3 個月經(jīng)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 疼痛評估治療前后對患者疼痛進行客觀評估。采用視覺模擬評分（Visual Analog Scales，VAS）法，0 分代表無痛，1 ～3 分為輕度疼痛，4 ～6 分為中度疼痛，7 ～10 分為重度疼痛。

1.4.2 中醫(yī)證候評價參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》對患者進行中醫(yī)證候評分，由兩位副主任以上醫(yī)師對患者疼痛程度及相關(guān)氣虛血瘀癥狀，包括主要癥狀及次要癥狀的變化進行記錄、評分，以保證評價的客觀性及一致性。

1.4.3 CA125分別于治療前后非經(jīng)期檢測患者血清CA125 水平。

1.4.4 安全性評價治療前后分別空腹測定患者血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酐（Cr）、尿素（urea），并記錄有無不良事件。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。基線人口學(xué)特征中連續(xù)型變量如果服從正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，否則用中位數(shù)和四分位數(shù)表示。計量資料用獨立樣本t檢驗，若非正態(tài)性或方差不齊資料，用非參數(shù)秩和檢驗，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 痛經(jīng)VAS 評分比較治療后，兩組患者痛經(jīng)VAS 評分較治療前均顯著下降（P＜0.05），治療兩組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后痛經(jīng)VAS 評分比較Tab.2 Comparison of dysmenorrhea VAS scores between the two groups before and after treatment ±s

表2 兩組患者治療前后痛經(jīng)VAS 評分比較Tab.2 Comparison of dysmenorrhea VAS scores between the two groups before and after treatment ±s

組別中藥組媽富隆組t 值P 值例數(shù)25 25治療前7.67±1.81 7.64±1.66 0.041 0.968治療后3.64±1.78 4.02±1.90-0.731 0.468 t 值7.910 7.190 P 值＜0.001＜0.001

2.2 中醫(yī)證候評價比較治療后，兩組患者的中醫(yī)證候積分均顯著下降（P＜0.05），治療前兩組中醫(yī)證候積分組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組中醫(yī)證候積分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明中藥組在改善中醫(yī)證候方面優(yōu)于媽富隆組。見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評價比較Tab.3 Comparison of TCM syndrome evaluation between the two groups before and after treatment ±s

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評價比較Tab.3 Comparison of TCM syndrome evaluation between the two groups before and after treatment ±s

組別中藥組媽富隆組t 值P 值例數(shù)25 25治療前9.60±2.26 9.52±2.06 0.131 0.900治療后3.96±1.34 6.32±2.32-4.400＜0.001 t 值10.760-5.150 P 值＜0.001＜0.001

2.3 血清CA125 水平比較兩組治療前與治療后CA125 水平均不符合正態(tài)，用配對樣本的秩和檢驗，兩組血清CA125 水平與治療前相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

2.4 安全性評價治療前后分別檢測患者ALT、AST、Cr、urea，結(jié)果顯示兩組患者上述指標(biāo)在治療前后均在正常參考范圍，治療期間未發(fā)生不良事件。

表4 兩組患者治療后血清CA125 變化比較Tab.4 Comparison of serum CA125 changes between the two groups after treatment ±s

表4 兩組患者治療后血清CA125 變化比較Tab.4 Comparison of serum CA125 changes between the two groups after treatment ±s

組別中藥組媽富隆組t 值P 值例數(shù)25 25治療前70.95±54.99 115.34±102.97-1.900 0.070治療后70.57±48.34 112.10±101.88-1.840 0.070 t 值0.026-0.093 P 值0.980 0.926

3 討論

迄今為止，內(nèi)異癥疼痛的機制尚未明確，相關(guān)研究報道表明，內(nèi)異癥疼痛可能與炎性因子的異常、神經(jīng)纖維的異常表達(dá)、神經(jīng)生長因子及其受體的異常等多種因素有關(guān)［4-6］。內(nèi)異癥疼痛機制是一個復(fù)雜精密的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，包括盆腔炎癥反應(yīng)、雌激素失調(diào)、血管生成、神經(jīng)纖維機制等方面［7］，多種因素共同協(xié)同介導(dǎo)疼痛的發(fā)生。

作為內(nèi)異癥痛經(jīng)治療的一線用藥——口服避孕藥，雖療效確切，但也有其不良反應(yīng)及用藥禁忌。突破性出血、體重增加、胃腸道反應(yīng)是口服避孕藥最常見的藥物不良反應(yīng)［8-9］。另外，長期口服避孕藥可能增加深靜脈血栓、心血管疾病等嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險［10-11］。

目前公認(rèn)內(nèi)異癥的核心病機為血瘀［12］?！毒霸廊珪D人規(guī)》云：“瘀血留滯作，惟婦人有之，……總由血動之時，余血未盡，而一有所逆，則留滯日積而以成矣”。瘀血既是內(nèi)異癥的致病因素，也是疾病發(fā)展過程中的病理產(chǎn)物。中醫(yī)認(rèn)為“邪之所湊，其氣必虛”，內(nèi)異癥是一種長期的慢性疾病，久病耗傷正氣。經(jīng)水者，以血為體，以氣為用，氣血行，則陰陽通以榮于身也，正氣虧虛，氣虛血滯，無力流通，不通則經(jīng)行作痛。因此，“血瘀”和“氣虛”是內(nèi)異癥痛經(jīng)的主要病機，患者常常呈現(xiàn)出虛實夾雜之癥。

本研究益氣消癥方為名老中醫(yī)司徒儀教授常用的經(jīng)驗方，針對內(nèi)異癥患者“血瘀”和“氣虛”的病機而設(shè)立，主要應(yīng)用于氣虛血瘀型內(nèi)異癥痛經(jīng)患者，方中以黃芪為君，配伍黨參、白術(shù)益氣健脾以固其本。黃芪具有益氣升提之效，被譽為“補氣圣藥”，現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪具有顯著的免疫調(diào)節(jié)和抗氧化作用［13］。黨參具有補中益氣、健脾和胃、生津養(yǎng)血之功效，藥理研究表明其具有抗缺氧、耐疲勞、增強機體免疫力的作用［14］。白術(shù)具有健脾益氣、燥濕利水的功效，藥理研究表明白術(shù)具有抗炎、胃腸調(diào)解功能的作用［15］。三棱為血中氣藥，善行氣中之滯；莪術(shù)為氣中血藥，善破血中之結(jié)，兩者相須為用，攻專破血消癥、行氣止痛。張錫純謂：“莪術(shù)、三棱性近和平，而以治女子瘀血，雖堅如鐵石亦能徐徐消除，而猛烈開破之品不能建此奇功，此莪術(shù)、三棱獨具之良能也”。有研究表明，三棱莪術(shù)配伍應(yīng)用對大鼠實驗性EMs 有良好的改善作用，其作用與減少腹腔液中炎癥因子的產(chǎn)生，抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞的異位侵襲和種植有關(guān)，且配伍用藥的效果優(yōu)于單獨應(yīng)用［16］。丹參有活血化瘀、調(diào)經(jīng)止痛之功效；延胡索“能行血中氣滯，氣中血滯”，具有活血、行氣、止痛之功效；當(dāng)歸能補血活血、調(diào)經(jīng)止痛、潤腸通便，被稱為“血中之圣藥”；甘草緩急止痛，調(diào)和諸藥。全方消補共用，標(biāo)本同治，共奏益氣消癥、理氣止痛之效。芪、參諸藥與三棱、莪術(shù)配伍，益氣化瘀消癥，祛邪而不傷正，其理論源于“理沖湯”，方中“用三棱、莪術(shù)以消沖中瘀血，而即用參、芪諸藥，以保護氣血，則瘀血去而氣血不至傷損。且參、芪能補氣，得三棱、莪術(shù)以流通之，則補而不滯，而元氣愈旺”［17］。

月經(jīng)有氣血盈虧的周期性變化，周期療法是根據(jù)月經(jīng)周期不同時期陰陽轉(zhuǎn)化、消長節(jié)律和氣血盈虧變化的規(guī)律，結(jié)合婦科疾病的病機特點進行分期用藥。月經(jīng)期血海滿盈而溢下，沖任氣血變化急驟，胞宮瀉而不藏，氣血以下行為順。因此，內(nèi)異癥痛經(jīng)患者經(jīng)前用藥以益氣化瘀、活血通經(jīng)為主，方中佐以理氣化瘀之品，使氣順血和，血行順暢，通則不痛。月經(jīng)期血室正開，經(jīng)血下行，患者多有下腹、肛門墜痛、腰骶酸痛等癥狀，部分合并月經(jīng)量多，因此，方中去三棱莪術(shù)以防破血動血，加用延胡索、香附等以加強理氣止痛之效。經(jīng)后胞宮空虛，胞宮藏而不瀉，基于患者氣虛血瘀本質(zhì)，治以益氣化瘀消癥，一方面益氣健脾固其本；另一方面，予活血消癥之品促進內(nèi)異癥病灶的消散及吸收，攻補兼施，標(biāo)本同治。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的痛經(jīng)VAS 評分、中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.05）；兩組在痛經(jīng)VAS 評分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），顯示兩組在改善痛經(jīng)疼痛程度方面效果相當(dāng)。在中醫(yī)證候方面，中藥治療組在中醫(yī)證候改善方面效果優(yōu)于西藥對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示益氣消癥方配伍周期療法在改善患者氣虛血瘀證候方面，更具有優(yōu)勢。

CA125 與內(nèi)異癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，是評價內(nèi)異癥療效的有效生物學(xué)標(biāo)志物［18］，本研究顯示，兩組患者治療后血清CA125 水平較治療前有下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），考慮可能與研究例數(shù)偏少、治療周期偏短等因素相關(guān)，需下一步擴大研究例數(shù)，并延長治療周期以進一步評價。治療過程中兩組均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)和肝腎功能異常情況。綜上所述，益氣消癥方配合周期療法能有效緩解氣虛血瘀型內(nèi)異癥痛經(jīng)患者的疼痛癥狀，改善氣虛血瘀中醫(yī)證候，并具有較高的安全性，為內(nèi)異癥痛經(jīng)患者提供一種優(yōu)化的中醫(yī)治療方法。