張欣 韓旭

子宮內(nèi)膜不典型增生(atypical endometrial hyperplasia，AEH)是一種癌前病變，其發(fā)病主要與雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜的長(zhǎng)期持續(xù)刺激有關(guān)。有大量研究表明，若不進(jìn)行干預(yù)治療，在15年內(nèi)約三分之一的患者可發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌[1]，甚至有研究顯示其癌變率可高達(dá)50.0%[2]。近年來(lái)AEH發(fā)病率在世界范圍內(nèi)持續(xù)升高，發(fā)病趨于年輕化，且AEH患者合并不孕者達(dá) 22.0%～66.0%[3-5]。對(duì)于要求保留生育功能或無(wú)法手術(shù)的患者，有效的保守治療方案十分重要。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外保守治療AEH的方案主要有口服孕激素、使用左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(LING-IUS，曼月樂(lè))及促性腺激素釋放激素(GnRHa)。本研究對(duì)曼月樂(lè)、孕激素及GnRHa治療AEH患者子宮內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)情況及臨床療效進(jìn)行研究對(duì)比。

資料與方法

1. 一般臨床資料：回顧性收集2016年1月—2018年4月就診于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，病理確診為AEH且符合入選標(biāo)準(zhǔn)的75例患者資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)子宮內(nèi)膜組織由本院病理科確診為AEH；(2)年齡≤45歲，要求保守治療；(3)近3個(gè)月內(nèi)未規(guī)律服用激素類(lèi)藥物；(4)排除心腦血管疾病、肝腎功能異常、血液系統(tǒng)疾病及自身免疫系統(tǒng)等疾病的影響。(5)排除因個(gè)人原因終止治療患者。

2. 研究方法：根據(jù)治療方式不同分為三組，使用曼月樂(lè)治療者為曼月樂(lè)組，孕激素治療者為孕激素組，GnRHa治療者為GnRHa組，每組各25例患者。所有患者均簽署了知情同意書(shū)。三組患者治療周期均為六個(gè)月，每治療三個(gè)月行診刮術(shù)一次，共兩次。曼月樂(lè)組患者于月經(jīng)期3～7日內(nèi)將曼月樂(lè)放置宮腔內(nèi)，經(jīng)B超確定環(huán)的位置正常。患者于上環(huán)后三個(gè)月行第一次取環(huán)診刮術(shù)，術(shù)后再次上環(huán)；三個(gè)月后第二次行取環(huán)診刮術(shù)。孕激素組患者口服醋酸甲地孕酮或醋酸甲羥孕酮治療，每日160～320 mg，連續(xù)口服三個(gè)月后行診刮術(shù)；再次口服三個(gè)月后行第二次診刮術(shù)。GNRHa組患者于月經(jīng)期第2日給予GnRHa皮下注射，每間隔28日注射一次，3個(gè)周期后行診刮術(shù)一次，共使用6個(gè)周期。三組患者均以治療6個(gè)月后的診刮病理結(jié)果作為最終療效評(píng)價(jià)，同時(shí)記錄6個(gè)月治療期內(nèi)患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3. 臨床觀察指標(biāo)：(1)子宮內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)定義。有效：增生消失，內(nèi)膜腺體萎縮，間質(zhì)呈蛻膜樣變；緩解：殘留增生內(nèi)膜，無(wú)不典型細(xì)胞殘留或病理級(jí)別降低；無(wú)效：組 織 病 理 學(xué) 與 治 療 前 相 同或加重。有效率=(有效例數(shù)+緩解例數(shù))/每組總例數(shù)×100%。(2)不良反應(yīng)發(fā)生情況。主要包括：陰道不規(guī)則流血，體重增加，惡心、嘔吐，潮熱盜汗、骨質(zhì)缺失等更年期癥狀以及肝腎功能異常。不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/每組總例數(shù)×100%。

結(jié)果

1.一般資料比較：患者一般臨床資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性，詳見(jiàn)表1。

表1 三組間一般情況比較

2. 三組患者子宮內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)情況比較：分析最終子宮內(nèi)膜病理情況，三組間子宮內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)有效率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩兩比較結(jié)果顯示，曼月樂(lè)組有效率大于孕激素組和GNRHa組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；孕激素組和GNRHa組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表2。

表2 三組間最終子宮內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)有效率比較[例(%)]

3. 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較：三組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明三組不良反應(yīng)發(fā)生情況相似。但在隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)使用曼月樂(lè)治療不良反應(yīng)較其他組輕，均可耐受。詳見(jiàn)表3。

表3 組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

討論

針對(duì)無(wú)生育要求及絕經(jīng)期患者，AEH的主要手術(shù)方式是筋膜外全子宮及雙附件切除±盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除[6]，這種手術(shù)治療方式的治愈率較高。由于AEH的發(fā)病率不斷升高，且趨于年輕化，保留生育功能越來(lái)越重要，手術(shù)治療會(huì)喪失生育能力的弊端導(dǎo)致很多患者選擇保守治療，因此為患者尋找更加有效安全的治療方案是目前婦科醫(yī)生所面臨的挑戰(zhàn)。

當(dāng)前，針對(duì)AEH患者保留生育功能治療的主要方法是大劑量口服孕激素，孕激素被認(rèn)為能誘導(dǎo)抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腫瘤進(jìn)展的信號(hào)通路,醋酸甲地孕酮和醋酸甲羥孕酮已被廣泛應(yīng)用且療效肯定[7-8]，但在治療中使用的劑量以及用藥的時(shí)長(zhǎng)等方面還沒(méi)有具體的統(tǒng)一規(guī)范。長(zhǎng)期大劑量口服孕激素導(dǎo)致的最明顯的弊端是比較嚴(yán)重的副反應(yīng)，如惡心嘔吐、體重增加、乳房脹痛、肝腎功能損傷等，在本次研究隨訪中出現(xiàn)最多的不良反應(yīng)為體重增加，達(dá)32.0%，此外有2例出現(xiàn)了陰道不規(guī)則流血，2例出現(xiàn)了惡心及肝功異常。由此而導(dǎo)致患者的依從性差，難以繼續(xù)接受治療，嚴(yán)重影響了患者的身體健康及心理狀態(tài)，并限制了整體療效[9]。近年來(lái)，GnRHa和曼月樂(lè)逐漸在AEH患者保留生育功能的臨床治療中得到應(yīng)用，這兩種治療方案在使用上更加方便，并且不良反應(yīng)也比較小，治療效果也更確切[10-11]。

GnRHa是人工合成的GnRH衍生物，通過(guò)抑制下丘腦-垂體-卵巢軸從而抑制卵巢功能，使體內(nèi)雌激素水平降低，抑制子宮內(nèi)膜增生。有研究對(duì)GnRHa與甲羥孕酮治療AEH進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示GnRHa與甲羥孕酮治療的療效相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]，與本次研究結(jié)果相符。相比較口服孕激素，GnRHa具有每月使用一次的優(yōu)點(diǎn)，可提高患者的依從性，但另一方面，由于GnRHa價(jià)格較貴、容易導(dǎo)致更年期癥狀及骨質(zhì)丟失等原因?qū)е聼o(wú)法長(zhǎng)期使用。GnRHa的使用時(shí)間多在6月以?xún)?nèi)，并且停藥后多有復(fù)發(fā)，停藥后1.5～2年復(fù)發(fā)率為19%～25%[13]。本次研究中發(fā)現(xiàn)使用GnRHa治療的患者中有36.0%出現(xiàn)了更年期癥狀，如潮熱、盜汗及缺鈣癥狀，患者對(duì)此表示有些不適，降低了生活質(zhì)量。

本研究結(jié)果顯示使用曼月樂(lè)治療后子宮內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率達(dá)92.0%，明顯高于孕激素組(76.0%)及GnRHa(72.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且曼月樂(lè)治療具備可長(zhǎng)期使用的優(yōu)點(diǎn)。在2016年，英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)院(royal college of obstetricians and gynaecologists，RCOG)和英國(guó)婦科內(nèi)鏡學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的《子宮內(nèi)膜增生管理指南》中提出將曼月樂(lè)作為治療AEH的首選方案[14]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)指南也已經(jīng)將曼月樂(lè)列為子宮內(nèi)膜癌保守治療方法之一。曼月樂(lè)由一個(gè)T型塑料支架構(gòu)成，含有52 mg左炔諾酮，每日24 h持續(xù)且恒定釋放20 μg左炔諾孕酮進(jìn)入宮腔，有效期為5年[15]。釋放的藥物直接作用于子宮內(nèi)膜，使其在內(nèi)膜局部組織中的濃度高達(dá)470～1 500 ng/mL，抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，導(dǎo)致內(nèi)膜萎縮，使間質(zhì)水腫和蛻膜樣變，粘膜變薄，同時(shí)使上皮失去活性，血管受抑[16]。同時(shí)有少量的左炔諾孕酮(10%)釋放入血，使低濃度的左炔諾孕酮持續(xù)存在于血液中，對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸產(chǎn)生影響，抑制排卵，平穩(wěn)抑制子宮內(nèi)膜的過(guò)度增殖[17-18]。有文獻(xiàn)[18]表明，曼月樂(lè)內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率較口服孕激素高，且大大降低了全身用藥所引起的體重增加、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷等風(fēng)險(xiǎn)。其原因可能為：首先，孕激素的使用途徑不同，口服孕激素在肝臟第一次代謝后通過(guò)血液作用于子宮內(nèi)膜，其生物利用度約為5.2%，相比之下，曼月樂(lè)通過(guò)擴(kuò)散直接作用于子宮內(nèi)膜，在子宮內(nèi)膜中，左炔諾孕酮作用的濃度是口服孕激素的100倍以上。其次，孕激素對(duì)子宮內(nèi)膜的作用時(shí)間長(zhǎng)短不一，左炔諾孕酮持續(xù)作用于子宮內(nèi)膜，而口服孕激素僅在服用期間發(fā)揮作用。此外，曼月樂(lè)的依從率高于口服孕激素[19-20]，可有效、持續(xù)地治療AEH。但在Marnach[21]和Hubbs[22]等人的研究中發(fā)現(xiàn)使用曼月樂(lè)與孕激素治療AEH相比，在子宮內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率上沒(méi)有明顯的差異，但使用曼月樂(lè)治療的患者副作用小，子宮內(nèi)膜可處在平穩(wěn)抑制及受保護(hù)的狀態(tài)，效果較優(yōu)。相比較，口服孕激素更多導(dǎo)致了體重增加，GnRHa更多導(dǎo)致了更年期癥狀，均降低了患者的依從性及滿(mǎn)意度。但是三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與本次實(shí)驗(yàn)樣本量較小有關(guān)，待今后的大樣本前瞻性研究證實(shí)。

近年來(lái)AEH的保守治療逐漸增多，但在患者要求保守治療時(shí)，應(yīng)充分告知患者不典型子宮內(nèi)膜增生有進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。在保守治療期間應(yīng)定期嚴(yán)格復(fù)查，治療期間應(yīng)每3個(gè)月進(jìn)行一次子宮內(nèi)膜活檢，若連續(xù)2次病理為陰性，可間隔6～12個(gè)月隨訪一次，且需要長(zhǎng)期隨訪，隨訪中出現(xiàn)疾病進(jìn)展應(yīng)及時(shí)更改治療方案，避免病情進(jìn)一步發(fā)展[23-24]。

綜上所述，在AEH的保守治療上，相比較孕激素及GnRHa，曼月樂(lè)能更有效地逆轉(zhuǎn)AEH，且不良反應(yīng)相對(duì)較輕，是治療AEH的一種安全有效的方案，建議推廣。