胡曉允，單自興

1中南民族大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，武漢 430074

2武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院，武漢 430072

(2R,3R)-1,4-二甲氧基-1,1,4,4-四苯基-2,3-丁二醇(1)是天然酒石酸衍生的一種 C2-對稱的位阻型手性二醇，在有機(jī)合成中有著廣泛的應(yīng)用。(2R,3R)-1作為手性助劑在硼酸手性化學(xué)中的研究最為深入，如作為手性硼酸的保護(hù)基團(tuán)用于不對稱環(huán)丙烷化、環(huán)氧化、3,3-Sigmatropic重排和羰基的烯丙基化反應(yīng)。2012年，Pietruszka等[1]就(2R,3R)-1的制備和應(yīng)用專門撰寫了一篇綜述。

盡管(2R,3R)-1已經(jīng)發(fā)展為一類應(yīng)用廣泛的手性二醇，但其制備方法仍停留在30年前的合成方案，關(guān)于它的合成研究報(bào)道較少。最早報(bào)道(2R,3R)-1的合成方案是從天然酒石酸酸酯出發(fā)，經(jīng)5步反應(yīng)制得，其關(guān)鍵步驟是光學(xué)純酒石酸酯仲羥基的保護(hù)及去保護(hù)和叔羥基的甲基化程序：仲羥基的去保護(hù)涉及到2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)氧化和LiAlH4還原程序，而叔羥基的甲基化則需要利用NaH/MeI等試劑[2]。2009年開始，本課題組對(2R,3R)-1,1,4,4-四取代丁四醇的制備及區(qū)域選擇性轉(zhuǎn)變化學(xué)進(jìn)行了持續(xù)的研究，基于(2R,3R)-1,1,4,4-四苯基丁四醇(2)的區(qū)域選擇性 2,3-螺硼化反應(yīng)(硼化學(xué)保護(hù))和 2,3-亞硫酸酯化反應(yīng)(環(huán)亞硫酸酯保護(hù))，相繼發(fā)展了兩種方案制備(2R,3R)-1。前者避免了DDQ-LiAlH4氧化-還原去保護(hù)程序，但仍采用NaH/MeI體系進(jìn)行甲基化，且利用HF進(jìn)行水解脫硼，在制備成本和環(huán)境保護(hù)方面存在一些問題。環(huán)亞硫酸酯保護(hù)方案利用常規(guī)試劑甲醇引入甲氧基，避免了NaH/MeI試劑的使用；另一方面利用無機(jī)堿液進(jìn)行去保護(hù)，取代了DDQ-LiAlH4氧化-還原去保護(hù)程序。相對于原合成方案，本課題組發(fā)展的合成方案縮短了合成路線，降低了制備成本，具有高效、便捷、綠色化程度較高的優(yōu)勢。本文主要對(2R,3R)-1合成方法的研究進(jìn)展進(jìn)行概述。

1 縮醛保護(hù)法制備(2R,3R)-1

1.1 Nakayama合成路線

(2R,3R)-1的合成路線最初是由Nakayama和Rainier[2]在1990年提出來。如圖1所示，天然酒石酸甲酯與對甲氧基苯甲醛的縮醛化合物在對甲苯磺酸催化下發(fā)生醇置換，生成的縮醛將酒石酸酯2,3-位仲羥基保護(hù)起來，繼而與苯基格氏試劑反應(yīng)，對酯基進(jìn)行烴基化生成手性二醇。接下來，利用NaH/MeI對新生成的兩個(gè)叔羥基進(jìn)行醚化。最后，用DDQ進(jìn)行氧化，得到羥基酯，再用LiAlH4還原將兩個(gè)仲羥基游離出來，通過5步反應(yīng)以37%的總收率得到(2R,3R)-1。

圖1 Nakayama合成路線[2]

縮醛在酸性條件下易水解得到相應(yīng)的醛和醇。但 Nakayama合成方案中，形成的縮醛穩(wěn)定性較好，且酸性條件下，新生成的甲氧基易被水解。所以采用DDQ-LiAlH4進(jìn)行氧化-還原將2,3-位仲羥基游離出來。這無疑增加了制備(2R,3R)-1的成本和合成操作的繁瑣，尤其 LiAlH4的使用需要無水操作，大量使用具有一定的危險(xiǎn)性。

1.2 Nakayama合成路線的改進(jìn)

2008年，Pietruszka研究組[3]對該合成方案進(jìn)行了改進(jìn)。如圖2所示，采用便宜的無機(jī)鹽溴酸鈉和連二亞硫酸鈉代替DDQ對縮醛進(jìn)行氧化，但仍需用LiAlH4進(jìn)行還原，其他步驟和Nakayama方案一致。出乎意料的是，該合成方案中，利用苯基格氏試劑對酯基進(jìn)行烴基化時(shí)，Pietruszka采用甲基四氫呋喃代替乙醚做溶劑，產(chǎn)率由75%提高到98%，反應(yīng)總收率提高到48%。

圖2 Pietruszka研究組合成路線[3]

2 (2R,3R)-2的區(qū)域選擇性轉(zhuǎn)變制備(2R,3R)-1

(2R,3R)-2 是 TADDOL (α,α,α’,α’-tetraaryl-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4,5-dimethanol)母體化合物，盡管TADDOL是一種通用的手性二醇，在不對稱合成中應(yīng)用廣泛[4,5]，但關(guān)于其母體化合物(2R,3R)-2的研究卻很少。2010年，本課題組嘗試通過硼化學(xué)方法將酒石酸酯的仲羥基保護(hù)起來，如圖3所示，最初設(shè)計(jì)合成路線Route A：通過苯基硼酸將酒石酸二乙酯2,3-仲羥基保護(hù)起來，繼而與苯基格氏試劑反應(yīng)，再水解脫去硼保護(hù)基得到(2R,3R)-2?？紤]到苯基硼酸一般通過硼酸酯與苯基格氏試劑制備，其成本相對比較高昂，又設(shè)計(jì)合成路線Route B：硼酸三丁酯代替苯基硼酸對酒石酸酯的仲羥基進(jìn)行保護(hù)。這兩種方案制備(2R,3R)-2的產(chǎn)率基本相當(dāng)，但第二條路線無疑成本要低廉些。上面兩條合成路線相對于傳統(tǒng)的縮醛保護(hù)和去保護(hù)方法成本低廉、操作方便，但還需要保護(hù)和去保護(hù)程序，且浪費(fèi)了硼試劑。為了進(jìn)一步簡化實(shí)驗(yàn)步驟，提高原子經(jīng)濟(jì)性，我們設(shè)計(jì)合成路線Route C：苯基格氏試劑直接與酒石酸二乙酯“一鍋”反應(yīng)制備(2R,3R)-2。盡管該合成方案浪費(fèi)了格氏試劑，但縮短了反應(yīng)的操作程序，這三條合成路線以基本相當(dāng)?shù)漠a(chǎn)率得到目標(biāo)化合物。因此，我們選定酒石酸酯與格氏試劑“一鍋”法合成了一系列(2R,3R)-1,1,4,4-四取代丁四醇[6]。

圖3 (2R,3R)-2的合成路線[6]

2.1 (2R,3R)-2硼化學(xué)保護(hù)法合成(2R,3R)-1

(2R,3R)-2有兩個(gè)仲羥基和兩個(gè)叔羥基，叔羥基所連碳原子上有苯基取代基，空間位阻和電子性質(zhì)決定仲羥基和叔羥基應(yīng)具有不同的反應(yīng)行為。我們設(shè)想利用仲羥基和叔羥基反應(yīng)活性的差異及苯基取代基的空間位阻對其實(shí)現(xiàn)選擇性衍生化，避開縮醛保護(hù)和去保護(hù)的繁瑣步驟。經(jīng)過探索，我們發(fā)現(xiàn)(2R,3R)-2與不同的硼試劑反應(yīng)時(shí)，會表現(xiàn)出不同的區(qū)域選擇性。如圖4所示，(2R,3R)-2與烴基硼酸反應(yīng)時(shí)，會發(fā)生高度區(qū)域選擇性 1,3-環(huán)硼化反應(yīng)，生成手性雙環(huán)[4.4.0]二硼酸酯(3)[7]；但在堿性條件下，與硼酸則發(fā)生高度區(qū)域選擇性2,3-螺硼化反應(yīng)生成手性螺硼酸鹽(4)[8]。

圖4 (2R,3R)-2與硼試劑的區(qū)域選擇性衍生化[7,8]

手性螺硼酸鹽4性質(zhì)很穩(wěn)定，且容易制備，通過一個(gè)硼原子將兩分子(2R,3R)-2的仲羥基選擇性地保護(hù)起來。利用這一特性，我們設(shè)計(jì)如下合成路線制備(2R,3R)-1。如圖5所示，天然酒石酸二乙酯與苯基格氏試劑“一鍋”反應(yīng)制得(2R,3R)-2，在強(qiáng)堿KOH溶液存在下，(2R,3R)-2與硼酸發(fā)生高度區(qū)域選擇性 2,3-螺硼化反應(yīng)，近乎定量地得到手性螺硼酸鉀鹽 4。接下來，通過傳統(tǒng)的 NaH/MeI甲基化程序?qū)κ中月菖鹚猁}4的叔羥基進(jìn)行醚化，最后用HF的甲醇溶液進(jìn)行去保護(hù)，將兩個(gè)仲羥基游離出來，高效地制得(2R,3R)-1。該合成方案用廉價(jià)的硼酸和無機(jī)酸堿取代了DDQ和LiAlH4等試劑，簡化了合成方案，將報(bào)道的5步合成反應(yīng)優(yōu)化至4步，反應(yīng)總收率達(dá)到45%[8]。

圖5 硼化學(xué)保護(hù)法合成路線[8]

盡管該合成方案提高了原子利用率，簡化了合成方案，但仍然存在以下兩點(diǎn)不足：1) 1,4-位甲氧基的引入采用傳統(tǒng)的醚化試劑MeI/NaH，制備成本仍然較高，工業(yè)生產(chǎn)一般用硫酸二甲酯做甲基化試劑，但硫酸二甲酯和MeI均為毒性較大的試劑；2) 反應(yīng)最后切斷B―O鍵需要使用HF。HF不僅毒性較大，還具有極強(qiáng)的腐蝕性，能強(qiáng)烈地腐蝕金屬、玻璃和含硅的物體，一般需要在塑料容器中開展實(shí)驗(yàn)。所以從綠色化學(xué)的角度審視該合成方案，仍有繼續(xù)優(yōu)化的空間。

2.2 (2R,3R)-2環(huán)亞硫酸酯保護(hù)法合成(2R,3R)-1

我們在考查(2R,3R)-2的反應(yīng)化學(xué)時(shí)，發(fā)現(xiàn)在一定條件下，其能與氯化亞砜發(fā)生高度區(qū)域選擇性2,3-環(huán)亞硫酸酯化反應(yīng)，生成雙羥基環(huán)亞硫酸酯(4R,5R)-5，游離的叔羥基與氯化亞砜進(jìn)一步反應(yīng)可以被氯代，得到二氯代環(huán)亞硫酸酯(4R,5R)-6。研究發(fā)現(xiàn)，控制氯化亞砜的用量，也可以實(shí)現(xiàn)(2R,3R)-2與氯化亞砜一步反應(yīng)直接制得(4R,5R)-6 (圖6)[9]。

圖6 (2R,3R)-2與氯化亞砜的區(qū)域選擇性環(huán)亞硫酸酯化反應(yīng)[9]

我們知道，鹵代烴在有機(jī)合成中是關(guān)鍵的合成中間體，親核取代反應(yīng)是其典型的化學(xué)性質(zhì)之一，C―Cl極性鍵易于被各種親核試劑進(jìn)攻，引入相應(yīng)的官能團(tuán)。我們設(shè)想利用甲醇作為親核試劑與二氯代環(huán)亞硫酸酯(4R,5R)-6反應(yīng)，引入甲氧基，從而避開羥基的甲基化程序。基于這一設(shè)想，設(shè)計(jì)了如下合成方案，如圖7所示，天然酒石酸酯二乙酯經(jīng)過烴基化反應(yīng)制得(2R,3R)-2，與氯化亞砜發(fā)生高度區(qū)域選擇性2,3-環(huán)亞硫酸酯化反應(yīng)生成(4R,5R)-6，與甲醇發(fā)生親核取代反應(yīng)引入甲氧基，形成雙甲氧基環(huán)亞硫酸酯(4R,5R)-7，用堿液處理脫去亞硫酰基，經(jīng)4步反應(yīng)，以45%的總收率制得(2R,3R)-1[9]。

圖7 環(huán)亞硫酸酯保護(hù)法合成路線[9]

該合成方案利用亞硫?；鶎?shí)現(xiàn)對酒石酸酯仲羥基的保護(hù)，而其去保護(hù)通過常規(guī)堿液即可實(shí)現(xiàn)，相對于縮醛和螺硼酸鹽的去保護(hù)方法，該方法高效便捷，易于大規(guī)模制備；另一方面，利用甲醇與鹵代烴的親核取代反應(yīng)引入甲氧基，避開了通過MeI/NaH對羥基醚化的方案，不僅大大降低了制備成本，簡化了實(shí)驗(yàn)操作步驟，而且避免了毒性較大的甲基化試劑的使用，提高了該合成方案的綠色化程度。

旋光測定揭示在通過(2R,3R)-2的區(qū)域選擇性2,3-環(huán)亞硫酸酯化制備(2R,3R)-1過程中，即使用強(qiáng)堿氫氧化鈉溶液處理，手性中心也未發(fā)生消旋化。由此推測在環(huán)亞硫酸酯水解過程中，斷鍵反應(yīng)未涉及到手性中心。基于該實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提出環(huán)亞硫酸酯(4R,5R)-7水解機(jī)理如圖8所示：OH?首先進(jìn)攻環(huán)亞硫酸酯的硫原子，而非手性碳原子。亞硫?；鶖噫I，接下來S－O鍵斷裂，新生成的O?奪取水中的H質(zhì)子形成羥基，OH?繼續(xù)進(jìn)攻硫原子，再斷去另一個(gè)S－O鍵，從而游離出兩個(gè)仲羥基[9]。

圖8 環(huán)亞硫酸酯(4R,5R)-7可能的水解機(jī)理[9]

3 結(jié)語

(2R,3R)-1合成方法的不斷優(yōu)化，是從綠色化學(xué)的角度去審視傳統(tǒng)的合成方案，通過高度區(qū)域選擇性控制，發(fā)展出高效、便捷、綠色化程度較高的合成方案。以綠色化學(xué)理念審視已有的合成方案，開發(fā)具有高度選擇性，包括化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性及立體選擇性的合成路線，提高合成方案的原子經(jīng)濟(jì)性，這在有機(jī)合成化學(xué)中仍極具發(fā)展空間。