Chris Palmer

Senior Technology Writer

目前用于植入人體內(nèi)的醫(yī)療設(shè)備已經(jīng)日趨微型化。在很大程度上，這種微型化的設(shè)計降低了設(shè)備的侵入性，簡化了植入過程，并降低了手術(shù)風(fēng)險。如今，設(shè)備也越來越智能化。兩個新研發(fā)的先進設(shè)備——起搏器和深度腦刺激器（DBS），被設(shè)計并用于傳輸和測量相關(guān)的臨床生理信號，這兩個設(shè)備可以利用精密的算法來自主調(diào)控它們所提供的電刺激。除了改善患者預(yù)后外，這些智能化的特點也增強了設(shè)備的潛在臨床功效。

第一個可植入的起搏器裝置由Rune Elmqvist和Ake Senning手工制造完成，于1958年通過外科手術(shù)植入患者體內(nèi)[1]。兩年后，Wilson Greatbatch發(fā)明了第一臺商業(yè)化的植入式起搏器，并授權(quán)給美國美敦力公司（Medtronic）[1]。美敦力公司聯(lián)合創(chuàng)始人Greatbatch和E.Bakken伯爵共同研發(fā)了首款可穿戴、可由電池供電的體外起搏器。因他們在起搏器領(lǐng)域所取得的醫(yī)學(xué)成就和所做的開拓性工作，Greatbatch和E.Bakken伯爵于2001年[2]榮獲了第一屆拉斯獎。該獎項每兩年頒發(fā)一次，獎金為50萬美元，用于表彰生物工程領(lǐng)域的杰出貢獻者。目前，全球有十幾家公司生產(chǎn)可植入式起搏器，并且，每年有超過一百萬臺起搏器設(shè)備被植入人體[3]。

最初，李子般大小的起搏器被植入鎖骨下方的皮膚內(nèi)，其導(dǎo)線延伸至心臟下腔的右心室。這些設(shè)備按照固定的時間間隔提供電刺激用于模仿正常人的心律。后來，這些起搏器又被設(shè)計增加了額外的導(dǎo)線，分別通向左心室和心房，從而可以更有針對性地刺激和治療各種特定的心臟缺陷。但是，每增加一根導(dǎo)線都會增加感染的幾率。并且，導(dǎo)線可能因機械壓力而斷裂。

為了突破第一代起搏器的各種限制，醫(yī)療設(shè)備制造商美敦力公司研發(fā)了Micra VR。該裝置重1.75 g（如大顆維生素藥丸的大?。?，是一種無鉛起搏器，它利用小的尖齒直接附著在右心室的肌肉壁上。此外，Micra是通過一根穿過股靜脈的導(dǎo)管，經(jīng)皮傳遞到心臟，而非通過傳統(tǒng)的手術(shù)方式植入心臟。Micra于2016年獲美國食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)使用[4]。使用這種植入方法，患者胸部無手術(shù)疤痕，鎖骨下無明顯腫塊，且手術(shù)后恢復(fù)更快、并發(fā)癥更少。Micra由平均壽命為12年的電池供電，是目前市面上唯一的無鉛起搏器。Micra的售價為14500美元，相較于9200美元的常規(guī)起搏器的價格，高出約50% [5]。另一款無鉛起搏器是美國雅培（Abbott）公司的Nanostim，也于2016年獲準(zhǔn)在歐洲使用，但由于有報道稱其電池過早失效而在同年被召回，并退出市場[6]。

美敦力公司研發(fā)部門負責(zé)心律管理業(yè)務(wù)的副總裁Leonardo Rapallini說：“Micra的基本思想是解除對皮下口袋和有線導(dǎo)線的依賴，這樣可以大大減少手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生概率。”Leonardo Rapallin引用了一項研究并表明，使用無鉛設(shè)備時的并發(fā)癥減少了63% [7]。

與許多新型先進起搏器一樣，Micra VR配備了加速度計，可以推測患者是否在快步行走或上樓梯，從而提高患者的心律適應(yīng)性。針對第二代無鉛起搏器Micra AV（圖1），美敦力公司的工程師對這些加速度計稍加改造，用于感知心房的律動。當(dāng)心房充血時，Micra AV便將血液排出至心室，并輸送至身體的各個部位。根據(jù)這些信息，與Micra VR大小和形狀完全相同的Micra AV會采用一系列算法，基于每次心跳對心室的搏動進行自動計時，以保證心室可以立即跟隨心房搏動，就像正常心臟一樣。

FDA于2020年1月批準(zhǔn)了Micra的最新版本，用于治療心房和心室之間的電信號受損時發(fā)生的房室傳導(dǎo)阻滯（AV）[8]。Rapallini說，Micra VR僅適用于約15%需要心臟起搏器的患者，而Micra AV具有可緊密耦合心房和心室搏動的能力，其適用于大約一半需要心臟起搏器的患者。

“有了Micra AV，我們基本上可以將患有完全性心臟傳導(dǎo)阻滯的患者囊括進受益于無鉛起搏器的人群，”美國喬治亞州亞特蘭大市埃默里大學(xué)附屬醫(yī)院的心臟電生理醫(yī)學(xué)主任Mikhael El Chami說，“雖然Micra AV的感應(yīng)算法能夠非常巧妙地達到AV同步性，但它絕不是完美的?；加型耆孕呐K傳導(dǎo)阻滯的年輕患者可能會從靜脈雙腔起搏器中受益更多。在實踐中，我主要將Micra AV提供給患有完全性心臟傳導(dǎo)阻滯的老年患者，我認為他們的運動量不足以使其需要AV與運動同步?！?/p>

Micra AV并非美敦力公司今年推出的唯一的可根據(jù)來自自身的反饋信號進行調(diào)整其刺激參數(shù)的醫(yī)療設(shè)備。2020年6月，該公司的Percept PC獲得了FDA的出售批準(zhǔn)，Percept PC是一種DBS設(shè)備，用于治療帕金森病、特發(fā)性震顫、肌張力障礙、癲癇病和強迫癥[9,10]。Percept PC設(shè)備重61 g，與標(biāo)準(zhǔn)起搏器的形狀相同（圖2）。植入胸腔后，該設(shè)備利用皮膚下的蛇形的細小導(dǎo)線，將電脈沖通過頸部和顱骨發(fā)送到特定的大腦區(qū)域。

“DBS目前所面臨的一個挑戰(zhàn)是，它一直是開環(huán)的，這意味著我們可以施加刺激，但是我們無法測量獲得刺激的反饋，從而也無法及時地調(diào)整它。”美敦力公司高級工程師Steve Goetz說到，“研發(fā)出雙向通信的閉環(huán)系統(tǒng)是我們一直以來的目標(biāo)?！?/p>

圖1.美敦力公司的Micra AV無鉛起搏器長度為25.9 mm，直徑為6.7 mm，通過導(dǎo)管接入心臟的右心室壁。這種新穎的設(shè)備通過自主加速度計來監(jiān)控心房的運動，利用精密的算法自動處理數(shù)據(jù)，以實現(xiàn)房室同步，從而像正常心臟一樣將心房與心室的搏動緊密耦合。來源：Medtronic（公共領(lǐng)域）。

美敦力公司的工程師克服了這一挑戰(zhàn)，設(shè)計出了Percept電極線，它能夠在治療的同時傳輸大腦的信號。通過無線連接可以將這些數(shù)據(jù)從外部傳輸給患者和臨床醫(yī)生，從而與患者講述的事件（如服用藥物以及出現(xiàn)的癥狀和副作用）相聯(lián)系。最終，通過平板電腦端或手機端的app，利用這些信息對Percept的刺激參數(shù)進行精確編程。

“例如，當(dāng)帕金森病患者服用藥物時，他們的癥狀會有所緩解，某些大腦信號就會隨之減少，但是如果這些藥物的作用在下一次服藥之前就已經(jīng)消失了，那么這些信號又會增加，癥狀又會再次出現(xiàn)?！盙oetz說：“Percept可以監(jiān)視那些大腦信號并實時增加刺激以彌補藥量的消耗。這可以類比為巡行車速控制裝置，無論汽車是上坡行駛還是下坡行駛，車速都可以保持恒定?！?/p>

圖2.美敦力公司的Percept PC DBS設(shè)備，尺寸為68 mm × 58 mm，適用于治療各種神經(jīng)性疾病，包括帕金森病。除了刺激大腦組織，從胸部植入設(shè)備延伸至大腦的全身皮下導(dǎo)線，還可以記錄用于自主調(diào)節(jié)刺激參數(shù)的大腦信號，從而有可能改善治療效果。來源：Medtronic（公共領(lǐng)域）。

美國威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)副教授Kip Ludwig認為：實際上，人類大腦內(nèi)的信號是非常嘈雜的，實時利用它們來自動調(diào)整治療方案的方法十分具有挑戰(zhàn)性。目前，研究人員正在從已植入Percept的患者那里收集數(shù)據(jù)，并使用人工智能來識別在治療上可能有效的模式?！耙苍S我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)4個特殊電極以某種特定模式被觸發(fā)時，便可以預(yù)測震顫的嚴重程度?！盠udwig說：“如果是這樣，便可以對設(shè)備進行編程，使其僅在這4個電極被觸發(fā)時提供電刺激?！?/p>

為了讓美國FDA批準(zhǔn)Percept的自適應(yīng)模式，美敦力公司計劃在2021年開展一項試驗來收集相關(guān)的支持數(shù)據(jù)。Percept的自適應(yīng)模式，即設(shè)備的刺激設(shè)置可以根據(jù)所記錄的神經(jīng)信號自動更改。能夠追蹤記錄神經(jīng)信號將意味著Percept僅在出現(xiàn)癥狀時才需要發(fā)出刺激，從而節(jié)省了電池電量。Goetz說，“大多數(shù)患者并不需要時時刻刻獲得刺激。而當(dāng)能量被節(jié)省時，則意味著通過手術(shù)來更換電池的頻率隨之降低了，患者也大大降低了給設(shè)備充電的頻率。”雖然目前Percept還不能像美敦力公司的Activa DBS設(shè)備那樣可充電，但未來版本的Percept可能會利用一根肩帶將無線感應(yīng)充電器固定在鎖骨下方以完成充電。相比之下，目前的起搏器之所以尚未被設(shè)計成可充電式的，主要是因為在給設(shè)備充電的過程中，患者若產(chǎn)生問題，將很難進行責(zé)任的劃分與界定。

安全性是Percept，以及任何向外部設(shè)備傳輸數(shù)據(jù)或從外部設(shè)備接收執(zhí)行命令的醫(yī)療設(shè)備所存在的一個潛在問題。美敦力公司在其先前版本的軟件用戶界面中發(fā)現(xiàn)，任何具有無線功能的設(shè)備都可能遭到黑客入侵[11]。盡管美敦力公司尚未報道任何黑客成功入侵的案例或?qū)颊咭言斐傻膫?，但該軟件在更新下載過程中存在著一定的安全漏洞，該漏洞可能會導(dǎo)致黑客入侵并連接患者的設(shè)備。

“安全性是我們非常重視的話題，”Goetz說，“我們將醫(yī)療植入物通信系統(tǒng)用于設(shè)備的無線遙測，因為它比藍牙等其他技術(shù)更安全。我們還確保在設(shè)備和編程器之間傳遞數(shù)據(jù)時，數(shù)據(jù)需要經(jīng)過加密處理和正確的身份驗證。”

Percept的先進功能是否會使DBS對患者更具吸引力，還有待觀察?！袄纾诶肈BS治療帕金森病的案例中，一位患者在病情已經(jīng)非常嚴重的時候，才愿意冒險在頭顱鉆孔并將1.2 mm長的導(dǎo)線嵌入大腦深處。”Ludwig說，“植入后病情是否會顯著改善，從而真正改變患者愿意接受手術(shù)呢？實際上，除非植入后產(chǎn)生的效果顯著，否則可能要花一些時間才能弄清楚這些設(shè)備的實際效果?！?/p>