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        托法替布治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究

        2021-06-03 02:50:18李榮平陳琥谷曉晶郭迪斌王飆
        藥品評(píng)價(jià) 2021年7期
        關(guān)鍵詞:療效

        李榮平,陳琥,谷曉晶,郭迪斌,王飆

        贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院,江西 贛州 341000

        類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥改變?yōu)橹鞯淖陨砻庖咝约膊?,在我國RA 的患病率為0.2%~0.37%[1-2],其患病率在結(jié)締組織病中居首位[3]。該病病程較長且容易反復(fù)發(fā)作,若未經(jīng)及時(shí)診治可出現(xiàn)嚴(yán)重的關(guān)節(jié)畸形,并可累及全身多個(gè)系統(tǒng),預(yù)后較差。目前改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)仍是治療與緩解RA 的基礎(chǔ)選擇,另外近幾年生物制劑的加入,使得大部分RA 患者病情得到緩解[4],但并非所有患者都對(duì)上述治療充分應(yīng)答。本研究旨在研究新型Janus 激酶抑制劑托法替布在治療難治性RA 的臨床效果。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選取2019 年1 月至2020 年2 月在贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院接受診治的60例難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者作為研究對(duì)象,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組,觀察組(n=30)和對(duì)照組(n=30)。觀察組:男女各15例,年齡(62.63±5.08)歲,年齡范圍52~77 歲;對(duì)照組:男14例,女16例,年齡(62.74±5.16)歲,年齡范圍53~78 歲。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理原則要求。

        1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

        按照美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)修訂的診斷分類標(biāo)準(zhǔn)[5]確診病人:(1)在活動(dòng)時(shí)至少1 個(gè)關(guān)節(jié)出現(xiàn)不同程度疼痛,間斷或持續(xù)疼痛≥3 周;(2)至少1 個(gè)或?qū)ΨQ性關(guān)節(jié)腫脹,持續(xù)腫脹時(shí)間超過6 周;(3)晨起時(shí)病變關(guān)節(jié)僵硬時(shí)間≥1 h,癥狀持續(xù)6 周以上;(4)類風(fēng)濕相關(guān)因子檢測(cè)為陽性。同時(shí)滿足以上標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。

        1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

        納入標(biāo)準(zhǔn):(1)所有患者符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)X 線檢查確診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)病變者。(2)經(jīng)NSAIDs 及兩種或兩種以上DMARDs 藥物(包括甲氨蝶呤、聯(lián)合來氟米特、羥氯喹、雷公藤等至少1 種)標(biāo)準(zhǔn)劑量聯(lián)合治療3 個(gè)月以上仍無緩解者。(3)所有患者28 個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分(DAS28)≥3.2。(4)簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并有嚴(yán)重臟器如心、腎、肺等功能不全者。(2)患有嚴(yán)重出血傾向性疾病患者。(3)對(duì)本次研究藥物如托法替布、來氟米特、甲氨蝶呤等藥物過敏者。(4)妊娠及哺乳期婦女。(5)合并淋巴細(xì)胞減少或貧血者。

        1.4 治療方法

        對(duì)照組給予甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療,甲氨蝶呤片(上海信誼藥廠有限公司,國藥準(zhǔn)字H31020644,規(guī)格:2.5 mg)口服,10 mg/次,1 次/周。來氟米特片(美羅藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20080047,規(guī)格:10 mg)口服,10 mg/次,1 次/d,療程為24 周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合枸櫞酸托法替布片(Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH,批準(zhǔn)文號(hào)H20181078,規(guī)格:5 mg)口服,5 mg/次,2 次/d,療程為24 周。

        1.5 觀察指標(biāo)

        分別于治療前后治療后4、8、12、24 周記錄兩組患者晨僵持續(xù)時(shí)間、VAS 評(píng)分、ESR、CRP 水平、DAS28 評(píng)分以及HAQ 評(píng)分。(1)視覺模擬評(píng)分(VAS):分別于治療前和治療后采用VAS 評(píng)估患者關(guān)節(jié)疼痛程度,總分10 分,根據(jù)患者自身疼痛程度予以評(píng)分,評(píng)分越高,疼痛越嚴(yán)重;(2)在治療前1 天和治療后,抽取兩組患者空腹外周靜脈血,分別采用魏氏法和自動(dòng)免疫速率散射比濁法檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率(ESR)和C 反應(yīng)蛋白(CRP)水平;(3)健康評(píng)估問卷(HAQ)[6]:包括穿衣、觸物等8 項(xiàng)日?;顒?dòng),每項(xiàng)0~3 分,HAQ 總分為8 項(xiàng)日?;顒?dòng)的平均得分,總分介于0~3 分;(4)記錄兩組患者在治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng),包括胃腸道反應(yīng)、上呼吸道感染等,并計(jì)算出不良反應(yīng)發(fā)生率。

        1.6 療效標(biāo)準(zhǔn)[7]

        療效評(píng)估采用ACR 制定標(biāo)準(zhǔn)ACR20、ACR50、ACR70 進(jìn)行。DAS28 評(píng)分:DAS28>5.1 表示疾病高度活動(dòng);3.2 ≤DAS28<5.1 表示疾病中度活動(dòng),2.6 ≤DAS28<3.2 表示疾病低度活動(dòng);DAS28<2.6 表示疾病緩解。顯效:經(jīng)治療后患者癥狀消失,理化檢查指標(biāo)恢復(fù)正常,DAS28<2.6;有效:經(jīng)治療后患者癥狀明顯改善,理化檢查指標(biāo)基本恢復(fù)正常,DAS28 評(píng)分在2.6~3.2 之間;無效:治療后患者癥狀以及理化檢查指標(biāo)無明顯變化??傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

        1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù),晨僵持續(xù)時(shí)間、VAS 評(píng)分、ESR、CRP 水平、DAS28 評(píng)分以及HAQ 評(píng)分等計(jì)量資料以表示,采用t 檢驗(yàn);療效和不良反應(yīng)發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料以例(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 晨僵持續(xù)時(shí)間、VAS 評(píng)分和DAS28 評(píng)分

        與治療前相比,觀察組晨僵持續(xù)時(shí)間、VAS 評(píng)分以及DAS28 評(píng)分均明顯降低;而對(duì)照組患者晨僵持續(xù)時(shí)間、VAS 評(píng)分以及DAS28 評(píng)分在第8 周后開始明顯降低;觀察組治療后的晨僵持續(xù)時(shí)間、VAS 評(píng)分以及DAS28 評(píng)分均低于同期治療的對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

        表1 兩組患者晨僵持續(xù)時(shí)間、VAS評(píng)分和DAS28評(píng)分比較()

        表1 兩組患者晨僵持續(xù)時(shí)間、VAS評(píng)分和DAS28評(píng)分比較()

        注:與同組治療前相比,aP<0.05;與同期對(duì)照組相比,bP<0.05。

        2.2 ESR、CRP 和HAQ 評(píng)分

        與治療前相比,觀察組ESR、CRP 和HAQ 評(píng)分均明顯降低;而對(duì)照組患者ESR、CRP 和HAQ評(píng)分在第8 周后開始明顯降低;觀察組治療后的ESR、CRP 和HAQ 評(píng)分均低于同期治療的對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

        表2 兩組患者治療前后ESR、CRP和HAQ評(píng)分比較()

        表2 兩組患者治療前后ESR、CRP和HAQ評(píng)分比較()

        注:與同組治療前相比,aP<0.05;與同期對(duì)照組相比,bP<0.05。

        2.3 臨床療效

        觀察組總有效率(93.3%)高于對(duì)照組總有效率(70.0%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

        表3 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

        2.4 不良反應(yīng)

        本次研究所有患者并未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),在患者出現(xiàn)不良反應(yīng)后及時(shí)對(duì)其進(jìn)行對(duì)癥處理,處理后繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn),并由同一名醫(yī)師進(jìn)行記錄統(tǒng)計(jì)。對(duì)照組患者治療期間,有2例在第3 周出現(xiàn)胃腸道反應(yīng),2例在第8 周后出現(xiàn)白細(xì)胞減少,4例肝功能損害(2例出現(xiàn)在第15 周,2例出現(xiàn)在第20 周),不良反應(yīng)發(fā)生率為26.7%;觀察組治療期間,有2例出現(xiàn)肝功能損害(1例出現(xiàn)在18 周,1例出現(xiàn)在21周),3例上呼吸道感染,不良反應(yīng)發(fā)生率為16.7%,兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.346,P>0.05)。

        3 討論

        RA 作為一種自身免疫性疾病,其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,多與遺傳、環(huán)境以及免疫紊亂等多種因素相關(guān)[8]。目前研究發(fā)現(xiàn),RA 患者滑膜細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子,細(xì)胞因子之間構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)連接,最終導(dǎo)致滑膜增生、免疫失衡以及炎性反應(yīng)的發(fā)生。近幾年在RA 患者關(guān)節(jié)滑膜組織中發(fā)現(xiàn),JAKSTAT 信號(hào)通路呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài),這也將成為RA 治療的重要目標(biāo)。托法替布是一種作用于JAK-STAT信號(hào)通路的小分子JAK 抑制劑,能有效抑制激酶磷酸化,使JAK 途徑受阻,降低STAT1 與STAT1-誘導(dǎo)基因的表達(dá),已達(dá)到減少下游炎癥細(xì)胞因子釋放,緩解RA 患者病情的目的[9]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),觀察組治療后的晨僵持續(xù)時(shí)間、VAS 評(píng)分、DAS28 評(píng)分、ESR、CRP 水平以及HAQ 評(píng)分均低于同期治療的對(duì)照組,同時(shí)觀察組較對(duì)照組治療起效時(shí)間更快,在12 周時(shí)觀察組起效更為顯著,表明托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤能有效減輕RA 患者疼痛癥狀,并抑制機(jī)體炎癥反應(yīng),改善患者病情發(fā)展。

        在治療難治性RA 過程中,采用托法替布治療需考慮的重要問題為不良反應(yīng)發(fā)生情況,托法替布引起的不良反應(yīng)主要包括:頭痛、高血壓、上呼吸道感染、支氣管炎、腹瀉、關(guān)節(jié)疼痛等。研究發(fā)現(xiàn),治療RA 患者期間使用托法替布治療時(shí)出現(xiàn)感染等不良反應(yīng)與死亡情況的發(fā)生概率,與使用DMARDs治療的相似。最近一項(xiàng)Meta 分析表明,托法替布單用或聯(lián)合甲氨蝶呤使用,療效均優(yōu)于DMARDs治療組,雖會(huì)增加輕微不良反應(yīng)的發(fā)生,但并不會(huì)增加嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生[10]。本次研究中,托法替布組共30例患者,出現(xiàn)2例出現(xiàn)肝功能損害,3例上呼吸道感染。其中上呼吸道感染是托法替布治療難治性RA 最常見的不良反應(yīng),目前認(rèn)為該不良反應(yīng)的發(fā)生原因?yàn)橥蟹ㄌ娌歼x擇性抑制細(xì)胞內(nèi)JAK1 和JAK3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,而JAK3 在淋巴細(xì)胞成熟過程中發(fā)揮重要作用,所以導(dǎo)致了淋巴細(xì)胞的減少,增加了患者上呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此在對(duì)難治性RA 患者使用托法替布治療時(shí),應(yīng)注意感染的防控。

        綜上所述,對(duì)于難治性RA 患者采用托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療,能有效減輕患者炎癥反應(yīng)并能緩解患者臨床癥狀,進(jìn)一步提高患者的臨床療效。

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