鄒玉梅

摘 要：藥品質量安全風險貫穿于藥品全生命周期?；谶@一原則，新《藥品管理法》對藥品質量安全問題提出了更高的要求，要求藥品上市許可持有人建立全生命周期的質量保證體系。因此，建議持有人建立“以患者為中心”的企業(yè)文化，增強質量風險管理意識，不斷提高對風險獲益的認知能力和質量風險管理能力，進一步完善藥品全生命周期的質量保證體系。

關鍵詞：藥品;質量風險管理;全生命周期

中圖分類號：F27???? 文獻標識碼：A????? doi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2021.17.015

2020年整個新冠肺炎疫情防治期間，全國未發(fā)生任何重大的藥品安全事件，整個藥品質量基本處于平衡可控狀態(tài)，但并不能說明藥品質量安全風險不存在?！笆撬幦侄尽?，藥品的屬性本身就是風險，存在許多潛在、未知或已知的風險，另外還有由于價格競爭帶來的社會風險;創(chuàng)新藥窗口期風險;藥品政策法規(guī)新舊更新以及歷史遺留標準問題等帶給藥品生產(chǎn)企業(yè)的合規(guī)風險。如何運用質量風險管理確保藥品全生命周期的質量安全，是我們值得探討的一個課題。

比如某企業(yè)的一個產(chǎn)品在市場抽檢中被發(fā)現(xiàn)有關物質超標，企業(yè)的質量保證部門立即到抽檢現(xiàn)場某診所進行調研，發(fā)現(xiàn)抽檢現(xiàn)場某診所將該產(chǎn)品放置在藥品展示柜下方（與柜臺水平的位置），經(jīng)調查，該批產(chǎn)品在展示柜上放置了約8-9個月時間，經(jīng)歷了夏季高溫高濕的季節(jié)。由于本藥品儲藏條件要求“遮光、密封、涼暗處保存”，本藥品對高溫高濕極度敏感，易發(fā)生降解，導致有關物質含量升高。同時對本企業(yè)留樣的同批產(chǎn)品進行了檢驗，有關物質以及其他指標符合標準要求，故質量保證部門得出結論：該產(chǎn)品因未按貯藏要求進行保存，導致有關物質升高，就此關閉了CAPA，也以此理由向藥監(jiān)部門提交了分析報告，認為使用診所儲藏不當導致該產(chǎn)品有關物質升高。按之前的認知觀點，導致有關物質不合格的原因已找到，結論已下，質量保證部門的工作也就到此為止。

誠然，該產(chǎn)品的確對高溫高濕敏感，說明書也明確了“遮光、密封、涼暗處（不高于20℃）”，但我們能否多想想：同批產(chǎn)品是否還有這樣的問題？具普遍性還是個例？具體占比多少？我們產(chǎn)品在現(xiàn)有的包裝條件下現(xiàn)有的市場情況下能否保證有效期？藥品研發(fā)部門之前確定的有效期能否適合上市后產(chǎn)品？現(xiàn)有的產(chǎn)品工藝、質量相關標準、生產(chǎn)操作、包裝能否保證產(chǎn)品上市后的質量安全？

但隨著新《藥品管理法》頒布實施，監(jiān)管要求更嚴，高質量的發(fā)展要求，不斷滿足人民對美好生活的需求，人們認知水平的提高，從“持續(xù)對藥物風險了解和管理”作為主線的質量風險管理的角度，企業(yè)質量保證部門就不應輕易關掉“有關物質不合格”的CAPA。應以此為契機，運用質量風險管理工具如因果關系圖（魚刺圖）追蹤分析診所帶回的同批產(chǎn)品以及市場其他同批產(chǎn)品，追蹤同批產(chǎn)品均勻性以及其他批產(chǎn)品有關物質情況以及效期內穩(wěn)定性考察情況、生產(chǎn)過程的偏差情況、所使用原輔料質量穩(wěn)定情況、處方分析、生產(chǎn)工藝分析等，是否存在包裝、水分、均勻性問題？通過魚刺圖從產(chǎn)品研發(fā)設計、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)操作、原輔料供應、儲藏運輸、銷售、經(jīng)營、使用等各環(huán)節(jié)進行分析判斷可能帶來的質量安全風險，從而找到發(fā)生這種情況的根本原因，針對性地制定質量風險控制計劃（包裝改進、工藝改進、輔料優(yōu)選、生產(chǎn)操作嚴格控制、儲藏使用注意事項宣傳等），并由質量保證部門督促相關各環(huán)節(jié)完善相關管理要點，有效降低產(chǎn)品質量安全風險和市場抽檢風險，確保產(chǎn)品質量安全和患者的用藥安全。這說明站在不同的角度和高度，擁有不同的認知，管理部門最后得出的結論和采取的行動措施會導致不同的結局和效果。

現(xiàn)階段，對于我們許多藥品生產(chǎn)企業(yè)面對里程碑式的新《藥品管理法》和《疫苗管理法》，自身還存在內在不足的風險，如質量管理體系不健全風險、質量風險管理意識不足風險、質量風險認知不足風險、質量管理信息渠道不暢風險、質量管理流程優(yōu)化、控制不足風險等。

1 正確深刻認識理解新《藥品管理法》精髓，并作為質量風險管理的基本準則

之前大家認為質量保證工作重心是在日常生產(chǎn)和質量管理的全過程中確保產(chǎn)品質量，即藥品的安全性、有效性、均勻性和純度以及效期內的穩(wěn)定性。2019年12月1日，新《藥品管理法》正式實施，提出了實施三個新制度：藥品上市許可持有人制度、藥物警戒制度和藥品追溯制度，并提出藥品管理的基本原則：應當以人民健康為中心，堅持風險管理，全程管控，社會共治。

精準理解認識“藥品上市許可持有人制度”：（1）藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥品臨床前研究、臨床試驗、生產(chǎn)制造、銷售、配送、不良反應報告等承擔全部法律責任。（2）藥品上市許可持有人須依法履行藥品生產(chǎn)的各項法律法規(guī)的要求和技術規(guī)范，建立藥品品種檔案，持續(xù)改進藥品質量，履行上市后藥品風險監(jiān)測和不良反應報告責任。（3）藥品上市許可持有人同時需要建立風險評估和防控機制，持續(xù)評估藥品風險與獲益，建立藥品追溯體系，依法承擔產(chǎn)品追溯召回責任。（4）并要求藥品上市許可持有人建立全生命周期的質量保證體系，使得藥品生產(chǎn)企業(yè)質量保證體系的內涵更加豐富。

2 樹立“企業(yè)利益是最高利益，最高的企業(yè)利益和質量利益是從不矛盾”的理念，增強質量風險管理意識

許多藥品生產(chǎn)企業(yè)在事關企業(yè)利益時，面對質量問題選擇了隱瞞，殊不知隱瞞是最高級別的風險。你可以做錯事情，可以違規(guī)失誤，可以經(jīng)驗不足，可以偷懶取巧……但是，你不能隱瞞，因為隱瞞，一旦有問題，企業(yè)在溯源查找原因的時候，需要付出更多的努力、成本和代價，甚至于查不到原因之后，埋下一個不定時的炸彈，會給企業(yè)帶來一個毫無預警的損失和突發(fā)危機事件的風險。

質量利益從來不是一個產(chǎn)品的質量，而是整個體系的質量。樹立最高的企業(yè)利益和質量利益從不矛盾的理念，其前提要求是企業(yè)利益是合法、合乎道德、合乎科學、合乎基本法規(guī)原則的，兩個字“合規(guī)”。合規(guī)的執(zhí)行主線就是堅持不懈地對藥物風險的了解和管理，這是藥物警戒體系必須建立的依據(jù)，也是質量管理體系健全完善的必經(jīng)之路。

3 確定以“持續(xù)對藥物風險了解和管理”作為質量風險管理的執(zhí)行主線，可確?；颊哂盟幇踩?/p>

就前面事例可見，如果不以“持續(xù)對藥物風險了解和管理”為質量風險管理為主線，我們會已找到發(fā)生問題的原因就過早關閉了CAPA，但有可能事實是并沒有找到問題的根本原因和關鍵原因，質量安全隱患依然存在，質量風險和市場抽檢風險依然未消除。

如果以“持續(xù)對藥物風險了解和管理”為質量風險管理為主線，通過對各環(huán)節(jié)因素的風險進行識別分析，找到根本原因，并對風險的嚴重性、可能性、可識別性、預測性進行評估，制定降低風險行動計劃進行風險控制、風險決策，以及后續(xù)的風險交流和風險回顧等一系列的質量風險管理活動，通過PDCA循環(huán)才能不斷推進質量管理水平的提高。

4 加強培訓，增強質量風險意識，不斷提高對風險獲益的認知能力和質量風險管理能力

良好的質量管理體系必須建立管理人員、管理部門和工作人員的崗位職責，相關人員具有廣泛的專業(yè)知識，豐富的質量管理經(jīng)驗、較強的識別問題和處理問題的能力、認真負責的工作態(tài)度、敢作敢為的團隊，并能對影響藥品質量的各個環(huán)節(jié)層層把關，這些都需要對質量管理團隊人員加強多學科培訓和實操訓練，不斷提高增強對風險獲益的認知能力和質量風險管理能力。

通過培訓，營造“以患者為中心”的企業(yè)文化，讓質量風險意識深入人心，始終貫穿于企業(yè)上下全體員工，才能確保每個環(huán)節(jié)流程的準確銜接，實現(xiàn)最優(yōu)流程。

5 建立“以患者為中心”的企業(yè)文化，完善藥品質量管理體系

藥品監(jiān)管萬變不離其宗的核心是藥品質量安全。建設“以患者用藥安全為目標”的企業(yè)文化才是一個藥品生產(chǎn)企業(yè)基業(yè)長青的一個關鍵點。圍繞這個核心建立的質量管理體系和所建設的質量文化才會使企業(yè)更具社會責任感，擁有充分的質量風險管理意識和豐富的高質量發(fā)展內涵。

藥品傷害事件循證歸因時，有些是因為藥品質量問題造成的，有些是藥物安全原因導致的。有些甚至是多因素混雜，最終的判斷一方面依賴證據(jù)鏈的完善，另一方面也源于藥物警戒體系真正的運行和產(chǎn)出。

藥物警戒是對藥品風險的發(fā)現(xiàn)、評估、控制，時刻守護藥品安全和患者用藥安全。“海豹肢”反應停等藥害事件凸顯了藥物警戒工作的重要性。上市許可持有人建立藥物警戒體系是完善藥品質量管理體系的一個關鍵要素，也是質量管理覆蓋藥品全生命周期的體現(xiàn)。

6 建設藥品全生命周期的質量保證體系，更優(yōu)流程，實現(xiàn)更低成本

我們常常遇到這樣的情況，因一個簡單的細節(jié)事先沒想到，而導致事情最終失敗，讓人后悔不已，或做一個復雜項目時，有很多事情要做，由于沒有很好的排列優(yōu)先順序，導致事倍功半。

風險具有偶發(fā)性、擴散性、系統(tǒng)性，可能會因個體引發(fā)整體;因一個點引發(fā)整個面;因一個系統(tǒng)引發(fā)其他系統(tǒng)的風險，相互交叉、相互影響、相互蔓延，必須善于從全局、整體上認識和把握風險，充分認識到小的風險可能引發(fā)大的風險，局部風險引發(fā)系統(tǒng)風險，故必須建立強大的全生命周期的質量保證體系。從全局全視角認識風險，設置藥物警戒負責人，負責全生命周期風險管理，建立高效的鏈接流程，暢通質量風險管理信息渠道，加強體系質量審計，結合檢查要點，排查每個環(huán)節(jié)的銜接是否準確無誤，查漏補缺，將風險扼殺在萌芽狀態(tài)，更優(yōu)流程、更低成本，保證整個體系質量利益，從而實現(xiàn)質量利益和企業(yè)利益一體同心。

參考文獻

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