張咪 梁偉 許祥

香港大學(xué)深圳醫(yī)院1內(nèi)分泌與代謝科，2泌尿外科（廣東深圳518053）

近年來2 型糖尿病發(fā)病率呈明顯上升趨勢，其中超重及肥胖人群的增加使得2 型糖尿病患病率進(jìn)一步飆升。在治療2 型糖尿病的最新降糖藥物中，有兩類藥物引起了人們的廣泛興趣：鈉?葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑和二肽基肽酶4（DPP4）抑制劑。國內(nèi)外最新指南及共識(shí)均建議，當(dāng)二甲雙胍不足以達(dá)到個(gè)人血糖控制目標(biāo)時(shí)，建議使用SGLT2 抑制劑或DPP4 抑制劑［1-3］。兩者在良好降糖的同時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)均較低。SGLTD2 抑制劑有降低體質(zhì)量的作用，DPP4 抑制劑對體質(zhì)量的影響為中性作用即不增加體質(zhì)量。達(dá)格列凈是一種高選擇性的SGLT2 抑制劑，自2017年批準(zhǔn)上市后，就因其不同于傳統(tǒng)降糖藥物的降糖機(jī)制而受到廣泛關(guān)注。西格列汀是DPP4 抑制劑，因其有效降糖且低血糖風(fēng)險(xiǎn)低、不增加體質(zhì)量，DPP4 抑制劑聯(lián)合二甲雙胍已成為近年來臨床上應(yīng)用較廣的聯(lián)合降糖方案。目前國內(nèi)尚無達(dá)格列凈和西格列汀分別聯(lián)合二甲雙胍治療超重及肥胖2 型糖尿病的療效和安全性對比的研究，本研究從臨床角度對此進(jìn)行了比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用回顧性研究，收集分析了2018年1月至2020年9月于香港大學(xué)深圳醫(yī)院內(nèi)分泌科診治的220 例2 型糖尿病患者的臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）依據(jù)中國2 型糖尿病防治指南（2017 版）中糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診的2 型糖尿病患者，年齡＞18 周歲，性別不限，HbA1c 7.0% ～12.0%；（2）身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＞25 kg/m2，男性腰圍＞90 cm，女性腰圍＞85 cm；（3）既往無減肥藥物應(yīng)用史；（4）患者無高血壓病，未服用降壓藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近期發(fā)生糖尿病嚴(yán)重急、慢性并發(fā)癥；（2）并發(fā)嚴(yán)重感染，患急、慢性胰腺炎病，或肝腎功能異常者；（3）妊娠或哺乳期患者；（4）惡性腫瘤，嚴(yán)重創(chuàng)傷或重度營養(yǎng)不良患者。

1.2 分組入選的220 例患者，由于有3 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)而停藥最終納入217 例患者，根據(jù)不同治療方式分為達(dá)格列凈組（n= 107）和西格列汀組（n= 117）。達(dá)格列凈組患者中男65 例，女42例；平均年齡（52.65 ± 3.97）歲；平均病程（8.83 ±2.76）年。西格列汀組患者中男67 例，女43例；平均年齡（54.03 ± 2.93）歲；平均病程（8.29 ± 1.98）年。治療前，兩組患者性別、年齡、病程、體質(zhì)量、腰圍、血壓、FBG 及HbA1c、血脂、UA、UACR 等各項(xiàng)指標(biāo)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。二甲雙胍最終用藥劑量：達(dá)格列凈組為（1.7±0.3）g/d，西格列汀組為（1.7±0.2）g/d。

1.3 治療方法兩組患者均按照中國2 型糖尿病防治指南（2017版）給予飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)，原調(diào)脂治療方案維持不變。達(dá)格列凈組患者給予鹽酸二甲雙胍（格華止，0.5 g/20 片/盒，中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)）聯(lián)合達(dá)格列凈（安達(dá)唐，10 mg/14片/盒，阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)）治療；西格列汀組患者給予鹽酸二甲雙胍（格華止，0.5 g/20 片/盒，中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)）聯(lián)合西格列汀（捷諾維，100 mg/14 片/盒，默沙東制藥有限公司生產(chǎn)）治療；共治療24 周。其中，鹽酸二甲雙胍劑量1 g/d 起始，每周加量0.5 g 至不低于1.5 g/d，2 周達(dá)穩(wěn)定劑量；達(dá)格列凈劑量為10 mg/d；西格列汀劑量為100 mg/d。

1.4 觀察指標(biāo)記錄患者性別、年齡、糖尿病病程、血壓、腰圍、體質(zhì)量、身高，計(jì)算身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）。禁食8 h 以上，于次日晨空腹抽取肘靜脈血5 mL，檢測空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、肝腎功能、血尿酸（UA）和總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL?C）。留取清晨中段尿，測定尿白蛋白肌酐比值（UACR）。治療24 周后重新檢測上述指標(biāo)。比較兩組患者治療前后體質(zhì)量、腰圍、血壓、FBG、HbA1c、血脂、UA 和UACR。主要觀察指標(biāo)FBG 在5.0～7.0 mmol/L 范圍視為達(dá)標(biāo)，HbAlc ＜7%視為達(dá)標(biāo)。其中HbA1c 采用美國Bio Rad 公司Variant II?2糖化血紅蛋白儀檢測。其余血尿標(biāo)本采用美國羅氏Cobas8000 生化分析儀檢測。尿酮體采用日本Sysmex UF?1000i 尿液分析儀檢測。血壓：通過歐姆龍型號(hào)BP?203RVIIIC 醫(yī)用電子血壓計(jì)測量。體質(zhì)量、身高、腰圍：通過歐姆龍型號(hào)HNH?318 自動(dòng)體檢秤測量，BMI 計(jì)算公式：BMI=體質(zhì)量（kg）/身高（cm）2。觀察并記錄用藥期間不良反應(yīng)：惡心、厭食、嘔吐、腹瀉、皮疹、尿頻尿急尿痛等尿路刺激征、外陰瘙癢、尿酮陽性、低血糖等癥狀；分別記錄：低血糖癥狀（僅低血糖癥狀、指尖血血糖＞3.9 mmol/L）、輕度低血糖（低血糖癥狀且指尖血血糖＜3.9 mmol/L）、嚴(yán)重低血糖（中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、無法自行處理）；無法耐受不良反應(yīng)并停藥者視為退出試驗(yàn)；化驗(yàn)出現(xiàn)肝腎功能異常并停藥者視為退出試驗(yàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比［例數(shù)（%）］進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 達(dá)格列凈和西格列汀治療效果比較

2.1.1 糖代謝指標(biāo)的變化兩組患者用藥24 周后FBG 和HbA1c 均較用藥前下降（均P＜0.05），但兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。達(dá)格列凈組治療后HbAlc ＜7.0%的患者占比為70.5%，西格列汀組為69.1%。見表1。

2.1.2 體質(zhì)量、腰圍、血壓的變化兩組患者用藥24周后體質(zhì)量、腰圍、收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）均較用藥前下降，但只有達(dá)格列凈組治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組間治療后比較差異也均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.1.3 血脂、血尿酸和尿白蛋白的變化兩組患者用藥24 周后均出現(xiàn)TC、TG、LDL?C、UA 降低（均P＜0.05），但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。UACR 在兩組患者中均有下降趨勢，但用藥前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），且用藥24 周后兩組間差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后各指標(biāo)變化比較Tab.1 Comparison of the indicators before and after treatment between the two groups±s

表1 兩組治療前后各指標(biāo)變化比較Tab.1 Comparison of the indicators before and after treatment between the two groups±s

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；兩組間治療后比較，#P ＜0.05

體質(zhì)量（kg） 腰圍（cm）SBP（mmHg）DBP（mmHg）FBG（mmol/L）HbA1c（%）82.95±8.25101.60±7.56137.53±12.1368.07±10.639.19±2.278.83±1.68組別達(dá)格列凈組治療前治療后t 值P 值西格列汀組治療前治療后t 值P 值組別達(dá)格列凈組治療前治療后t 值P 值西格列汀組治療前治療后t 值P 值例數(shù)107 107 107 107 76.11±7.98*#2.798 0.009 81.23±10.42 77.82±9.36 1.817 0.076 SUA（μmol/L）466.92±43.27 421.73±53.19*3.026 0.008 470.26±37.93 448.13±28.26*2.352 0.023 98.03±8.12*#2.523 0.015 102.08±9.51 99.72±10.66 1.782 0.080 TC（mmol/L）5.32±1.15 4.67±1.02*2.357 0.023 5.26±1.76 4.57±1.33*2.254 0.029 125.26±13.07*#3.536 0.005 136.27±14.53 132.04±11.21 0.518 0.656 TG（mmol/L）2.15±0.52 1.79±0.43*2.253 0.029 2.07±0.83 1.69±0.61*2.412 0.019 64.28±9.38*#2.182 0.035 68.52±13.37 66.79±15.62 0.923 0.295 LDL?C（mmol/L）3.31±0.57 2.66±0.15*2.603 0.012 3.49±1.02 2.58±0.76*2.806 0.009 6.82±1.94*8.961＜0.001 9.07±3.18 6.43±1.76*9.023＜0.001 7.18±1.53*7.323＜0.001 9.02±1.25 7.11±1.09*8.169＜0.001 UACR（mg/g）27.30±3.69 22.16±7.26 0.972 0.289 26.57±6.82 23.28±10.17 1.889 0.063

2.3 達(dá)格列凈和西格列汀安全性比較入選達(dá)格列凈組的110 例患者中，有2 例（1.82%）出現(xiàn)一過性惡心、厭食，1 例（0.91%）出現(xiàn)一過性腹瀉；15 例（13.64%）出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛、外陰瘙癢等泌尿生殖道癥狀，其中13 例經(jīng)多飲水、勤排尿、注意外陰清潔衛(wèi)生后癥狀消失，無需抗生素治療，2 例（1.82%）癥狀反復(fù)，停藥并抗炎治療后癥狀消失；13 例（11.82%）出現(xiàn)尿酮陽性，其中有1 例患者出現(xiàn)血糖正常的糖尿病酮癥酸中毒（0.91%）而停藥，其余12 例經(jīng)飲食指導(dǎo)后尿酮轉(zhuǎn)陰，為一過性酮癥。達(dá)格列凈組因不良反應(yīng)而停藥者共3 例（2.73%）。入選西格列汀組的110 例患者中，有3 例（2.73%）出現(xiàn)一過性惡心、厭食，1 例（0.91%）出現(xiàn)一過性腹瀉。西格列汀組未出現(xiàn)因不良反應(yīng)而停藥。兩組患者均無皮疹發(fā)生。所有患者均未出現(xiàn)肝腎功能異常。達(dá)格列凈組出現(xiàn)輕度低血糖2 例（1.82%）；低血糖反應(yīng)1 例（0.91%）；未出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖。西格列汀組出現(xiàn)輕度低血糖3 例（2.73%）；未出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖；無低血糖反應(yīng)（表2）。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)比較Tab.2 Comparison of the adverse reactions between the two groups例（%）

3 討論

肥胖在2 型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，故能夠控制血糖同時(shí)減輕體質(zhì)量的降糖藥物成為超重及肥胖2 型糖尿病患者的最佳選擇。達(dá)格列凈是一種高選擇性的SGLT2 抑制劑，它通過阻止鈉和葡萄糖在腎小管的重吸收，促進(jìn)尿鈉尿糖的排出，從而在降糖的同時(shí)降低血壓［4］。這種降糖機(jī)制依賴于血液和尿液中葡萄糖的濃度差，因此在血糖水平較低的時(shí)候其效用就大大減弱，降低了發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。SGLT2 抑制劑降糖不依賴胰島素，不刺激胰島素分泌，所以不會(huì)增加體重；在促尿糖排出的同時(shí)，因能量消耗而分解脂肪為糖排出體外，進(jìn)而使得體內(nèi)脂肪含量下降，體重下降［5-6］。西格列汀是DPP4 抑制劑，可抑制DPP4 酶對GLP?1 的降解，提高血液中GLP?1 的濃度；GLP?1 能刺激胰島的葡萄糖依賴性胰島素釋放，減少胰高血糖素分泌，從而有效降低血糖［7-8］；因其降糖作用呈葡萄糖依賴性，故低血糖風(fēng)險(xiǎn)低。

本研究中，經(jīng)過24 周治療，F(xiàn)BG 和HbA1c 在兩組患者中均明顯降低，組間比較來看，似乎達(dá)格列凈組對降低FBG 更占優(yōu)勢，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后發(fā)現(xiàn)差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。達(dá)格列凈組治療24 周后HbAlc ＜7.0%的患者占比為70.5%，西格列汀組為69.1%，說明兩者降糖效果相當(dāng)。嚴(yán)格控制血糖可使嚴(yán)重低血糖發(fā)生率增加3 倍［9］，這一點(diǎn)早已被糖尿病控制和并發(fā)癥研究（DCCT）證實(shí)。本研究兩組患者均無嚴(yán)重低血糖出現(xiàn)，輕度低血糖的患者占比達(dá)格列凈組僅1.82%，西格列汀組僅2.73%，比例均較低。能夠顯著降低血糖而低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，這是SGLT2 抑制劑和DPP4 抑制劑相對傳統(tǒng)降糖藥物的一大優(yōu)勢。

作為備受關(guān)注的新型降糖藥物，達(dá)格列凈的優(yōu)勢遠(yuǎn)不止于此。本研究關(guān)注的是超重及肥胖（BMI ＞25 kg/m2）的2 型糖尿病人群。一項(xiàng)比較SGLT2 抑制劑與安慰劑試驗(yàn)的Meta 分析［10］顯示，SGLT2 抑制劑組患者體質(zhì)量比安慰劑組顯著減輕（2年時(shí)均數(shù)差值為-2.99 kg，95%CI：-3.64 ～2.34）。本研究中，在分別聯(lián)合二甲雙胍治療24 周后，兩組間比較，達(dá)格列凈在降低體質(zhì)量、腰圍和血壓方面更有優(yōu)勢，再次證實(shí)了達(dá)格列凈在2 型糖尿病患者中的減重和降壓作用［5-6，11］。

文獻(xiàn)報(bào)道［4，12-13］SGLT2 抑制劑對血脂、UA 和尿蛋白有降低作用。本研究中兩組患者的血脂和UA 都明顯下降，但組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示達(dá)格列凈和西格列汀降低血脂和UA 的作用相當(dāng)。本研究未能觀察到UACR 的明顯變化，可能與樣本量偏小且入選患者中尿白蛋白升高者占比不高有關(guān)。

由于SGLT2 抑制劑促進(jìn)尿糖排出，尿糖的增加使得泌尿生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)增加。臨床試驗(yàn)及Meta 分析［14-15］顯示，SGLT2 抑制劑的外陰陰道假絲酵母菌病的發(fā)生率增加至對照組的2 ～4 倍，其中女性發(fā)生率高達(dá)10% ～15%。SGLT2 抑制劑還會(huì)增加泌尿道感染的發(fā)生率［15］。本研究中達(dá)格列凈組亦有13.64%的患者出現(xiàn)了泌尿生殖道感染副反應(yīng)，大多經(jīng)多飲水、勤排尿、注意外陰清潔衛(wèi)生后癥狀消失，有2 例（1.82%）癥狀反復(fù)而停藥。

本研究中達(dá)格列凈組有11.82%的患者治療過程中出現(xiàn)尿酮陽性，這與該藥的作用機(jī)制是排糖增加，一定程度上促使能量負(fù)平衡有關(guān)，這也是降糖以外減重的重要機(jī)制之一。但大多經(jīng)飲食指導(dǎo)后尿酮轉(zhuǎn)陰，為一過性尿酮陽性。其中有1 例（0.91%）發(fā)生血糖正常的糖尿病酮癥酸中毒（dia?betic ketoacidosis，DKA）而停藥。在加拿大和英國的一項(xiàng)人群隊(duì)列研究［16］中（超過350 000 例患者和500 例DKA 事件），相較于DPP?4 抑制劑，SGLT2 抑制劑增加了DKA 風(fēng)險(xiǎn)（發(fā)生率2.03/1 000 人年vs.0.75/1 000 人年，HR= 2.85，95%CI：1.99 ～4.08）。一項(xiàng)納入17 160 例患者的隨機(jī)對照研究［17］也顯示，與安慰劑相比，達(dá)格列凈的DKA 發(fā)生更常見。發(fā)生“正常血糖性”（通常指血糖＜13.9 mmoL/L）DKA 的2型糖尿病患者并沒有出現(xiàn)明顯高血糖［18］，這會(huì)推遲患者及醫(yī)生對DKA 的識(shí)別。美國食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）因此提出警告［19］，如果任何接受SGLT2 抑制劑的患者出現(xiàn)惡心、嘔吐或不適，應(yīng)監(jiān)測其血酮濃度，確診為酮癥酸中毒后應(yīng)停用SGLT2 抑制劑。血糖正常的DKA 背后的機(jī)制可能是由于胰高血糖素增加和/或胰島素分泌減少，人體分解脂肪供能從而產(chǎn)生游離脂肪酸氧化和酮癥。這種潛在風(fēng)險(xiǎn)在β細(xì)胞功能嚴(yán)重受損或沒有β細(xì)胞功能的患者中（即長病程的2 型糖尿病或1 型糖尿?。└菀装l(fā)生。本研究中發(fā)生的這例血糖正常的DKA，患者2 型糖尿病病程9年，在服用達(dá)格列凈期間，極其嚴(yán)格地限制主食攝入，在應(yīng)酬時(shí)未攝入主食并大量飲酒，多重因素造成了這一嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究的局限性：入選患者例數(shù)較少，樣本量較小，藥物使用劑量較為單一，未觀察胰島功能的變化。后續(xù)需要大樣本量的研究，進(jìn)一步從臨床角度更深刻地認(rèn)識(shí)這兩種新型降糖藥物。且在下一步的研究中，納入胰島功能、脂肪細(xì)胞因子及其他炎癥因子以進(jìn)一步證實(shí)這兩類藥物對超重和肥胖2 型糖尿病患者的作用。

綜上所述，SGLT2 抑制劑達(dá)格列凈和DDP4 抑制劑西格列汀對超重及肥胖2 型糖尿病患者的降糖療效確切，兩者降糖能力相當(dāng)。達(dá)格列凈降低體重、腰圍和血壓更有優(yōu)勢，但其泌尿生殖道感染增加；作為嚴(yán)重不良事件，達(dá)格列凈發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)值得注意。西格列汀的耐受性更佳，安全性良好。