李祥 蘇鐸華 邢貞建 鐘洪蘭 李昕潔

廣州市胸科醫(yī)院1藥劑科，2結(jié)核內(nèi)科（廣州510095）

伏立康唑?qū)偃蝾悘V譜抗真菌藥，主要用于侵襲性曲霉病、念珠菌病等侵襲性真菌感染疾?。?-2］，但伏立康唑非線性藥代動(dòng)力學(xué)的特性使患者血藥濃度在個(gè)體間差異較大，不同人群給予相同劑量谷濃度會(huì)相差100 倍［3］，造成這種差異的一個(gè)重要原因是不同患者肝藥酶CYP2C19 基因存在多態(tài)性，相應(yīng)的對(duì)伏立康唑的代謝也存在多樣性。有研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C19 基因的多態(tài)性是導(dǎo)致不同個(gè)體或種族間對(duì)相同藥物呈現(xiàn)出不同代謝能力的重要因素［4］。我國(guó)人群CYP2C19 基因的突變情況有別于高加索和非洲人群，中間和慢代謝型略高而快代謝型略低［5］。CYP2C19 不同代謝類型導(dǎo)致的伏立康唑血藥濃度差異會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致個(gè)體間發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)（ADR）的差異。目前，業(yè)界已經(jīng)關(guān)注伏立康唑的個(gè)體化用藥［6］，但對(duì)檢測(cè)CYP2C19 基因型的獲益性仍存在很大爭(zhēng)議，本文以我院已經(jīng)檢測(cè)CYP2C19 基因型的患者發(fā)生伏立康唑相關(guān)ADR 的情況為研究對(duì)象，探討檢測(cè)CYP2C19 基因型是否能在用藥安全性上獲益。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象通過(guò)電子病歷系統(tǒng)查閱2018年1月至2020年10月在我院診斷為侵襲性肺曲霉菌病且使用伏立康唑的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18 歲，性別不限；無(wú)合并其他疾病且主要治療藥物僅為伏立康唑（針或片）；伏立康唑使用方法為首劑負(fù)荷劑量0.4 g，維持劑量0.2 g q12h；用藥前無(wú)肝腎等器官功能不全。排除標(biāo)準(zhǔn)：體質(zhì)量≤40 kg；用藥前已經(jīng)存在視覺(jué)障礙、發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉等伏立康唑常見(jiàn)不良反應(yīng)類似癥狀；妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 ADR 的評(píng)價(jià)根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心推薦的方法評(píng)價(jià)ADR 的關(guān)聯(lián)性。肝腎功能異常定義為谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、肌酐值超過(guò)正常范圍；精神異常、視覺(jué)損害、皮膚及其附件損害等以病記中的記錄為準(zhǔn)。胃腸道不適包括惡心、嘔吐、腹瀉等。

1.3 基因型的檢測(cè)基因多態(tài)性檢測(cè)采用熒光原位雜交法，使用測(cè)序反應(yīng)通用試劑（上海恒燦醫(yī)藥科技有限公司提供）對(duì)患者CYP2C19*2、CYP2C19*3 和CYP2C19*17 3 個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)和分型，由此判斷患者CYP2C19 代謝類型。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 13.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，用Hardy?Weinberg 遺傳平衡定律檢驗(yàn)本文中所測(cè)樣本的群體代表性。分類變量以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；符號(hào)正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布者以中位數(shù)和四分位數(shù)表示，兩組間方差齊性用Levene 檢驗(yàn)，組間差異用t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料2018年1月至2020年10月間有1 003 例診斷為肺曲霉病并使用伏立康唑的患者，按標(biāo)準(zhǔn)篩選出行CYP2C19 基因多態(tài)性檢測(cè)的患者84 例為基因組，平均年齡（53.80 ± 16.23）歲，男70 例，女14 例，平均體質(zhì)量（50.86 ± 9.97）kg；另選84 例未行基因多態(tài)性檢測(cè)的患者為對(duì)照組，平均年齡（56.01±12.92）歲，男68 例，女16 例，平均體質(zhì)量（50.36 ± 8.39）kg；兩組共168 名患者，兩組患者在年齡、性別、體質(zhì)量方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。基因組患者中快代謝型（EM）占39.29%，中間代謝型（IM）占45.24%，慢代謝型（PM）占15.47%，基因型頻率符合Hardy?Weinberg遺傳平衡（P＞0.05）；三種代謝型患者中性別和體質(zhì)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），年齡和基因型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 基因組患者一般情況及代謝型分布Tab.1 General conditions and genome types of patinets in genomic group ±s

表1 基因組患者一般情況及代謝型分布Tab.1 General conditions and genome types of patinets in genomic group ±s

指標(biāo)年齡（歲）性別（男/女）體質(zhì)量（kg）基因型占比（%）EM（n=33）52.19±13.55 26/7 49.40±8.27 39.29 IM（n=38）50.79±18.81 32/6 49.75±10.88 45.24 PM（n=13）64.85±8.88 12/1 58.45±9.04 15.47 t/χ2值3.979 2.909 3.343 6.790 P 值0.022 0.060 0.073 0.033

2.2 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況患者發(fā)生ADR 的類型總體上比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），以肝功能異常發(fā)生率最高（46.23%），其次是腎功能異常（17.86%）和胃腸道不適（14.28%）。在26 例肝功能異常病例中以轉(zhuǎn)氨酶升高為主，其中谷丙/谷草轉(zhuǎn)氨酶高于正常值5 倍以上的有3 例，在3 ～5 倍的有3例；直接膽紅素高于正常值3 ～5倍的有2例，其他病例指標(biāo)均為超過(guò)3 倍正常值。

基因組ADR發(fā)生例數(shù)（34例）高于對(duì)照組（22例），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?；蚪M患者按基因型分為快代謝型組（33 例）、中代謝型組（38 例）和慢代謝型組（13 例），快代謝型組、中間代謝型和慢代謝型ADR 發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 6.79，P= 0.033）。成對(duì)比較結(jié)果提示，快代謝型患者的ADR 發(fā)生率小于中間代謝型和慢代謝性（P＜0.05），中間代謝型和慢代謝型患者間ADR發(fā)生率也存在差異（P＜0.05），慢代謝型患者ADR 發(fā)生率最高（53.8%），見(jiàn)表2。

表2 168 例患者不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab.2 Adverse reactions in 168 patients例

3 討論

影響伏立康唑藥代動(dòng)力學(xué)的因素除患者年齡、體重、合并用藥等非遺傳因素外，以CYP2C19基因多態(tài)性為主的遺傳因素起著重要的作用［7］。CYP2C19 酶的多態(tài)性可導(dǎo)致不同種族、不同個(gè)體對(duì)伏立康唑的代謝能力不同，從而使藥物濃度呈現(xiàn)出顯著的個(gè)體差異，慢代謝者的藥物暴露量（AUC）平均比純合子強(qiáng)代謝者的暴露量高4 倍，雜合子強(qiáng)代謝者的藥物暴露量比純合子強(qiáng)代謝者高2 倍［8-9］。而伏立康唑引起的不良反應(yīng)是與其血藥濃度密切相關(guān)［10］，有必要對(duì)患者進(jìn)行伏立康唑血藥濃度和代謝基因檢測(cè)以保證療效和安全性。

伏立康唑藥物濃度是影響藥物不良反應(yīng)的主要因素，為保證所觀察到的ADR 主要由基因多態(tài)性因素引起的，本文選擇使用相同劑量且主要治療藥物僅為伏立康唑的患者，避免了給藥劑量的差異和其他藥物對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率的影響。同時(shí)，基因組和對(duì)照組患者在年齡、性別和體質(zhì)量等一般資料保證了兩組間的可比性。

從本文的結(jié)果可以看到，雖然檢測(cè)基因型的患者伏立康唑藥物ADR的發(fā)生率高于對(duì)照組，但需要注意的是臨床通常是對(duì)治療不佳或病情較復(fù)雜的患者進(jìn)行基因多態(tài)性檢測(cè)，這兩組間的差異更多的是提示對(duì)病情復(fù)雜等重點(diǎn)人群需密切關(guān)注伏立康唑ADR 的發(fā)生情況。對(duì)于基因組，84 例患者快中慢代謝型的檢出率分別是39.29%、45.24%和15.47%，這與國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究的結(jié)果類似，基本符合亞洲人群的CYP2C19 基因型分布特點(diǎn)［11-13］。在不同基因型患者間，伏立康唑相關(guān)ADR 的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，發(fā)生率呈慢代謝型＞中間代謝型＞快代謝型的情況，說(shuō)明相對(duì)于其他代謝型，慢代謝型患者更易發(fā)生ADR，這與慢代謝型導(dǎo)致藥物代謝減慢，引起血藥濃度升高，進(jìn)而導(dǎo)致ADR發(fā)生率升高的理論推論一致。

對(duì)伏立康唑進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)是評(píng)價(jià)療效和預(yù)測(cè)藥物相關(guān)ADR 最直接的手段，但在實(shí)際工作中會(huì)存在一定時(shí)間差，可能是在常規(guī)用量下患者血藥濃度已經(jīng)高于正常值或使用一段時(shí)間后才表現(xiàn)出過(guò)高的濃度，使患者處于一定的風(fēng)險(xiǎn)之中。檢測(cè)基因型，提前了解不同患者代謝類型可對(duì)不同的伏立康唑血藥濃度有個(gè)提前預(yù)判，便于醫(yī)生用藥前調(diào)整劑量，再配合血藥濃度檢測(cè)可在保證治療效果的前提下，有效避免ADR 的發(fā)生，可在用藥安全性方面獲益。此外，CYP2C19 不同基因型患者在治療侵襲性真菌感染的ICU 停留時(shí)間、治療費(fèi)用等也存在差異［14］，提前了解患者代謝類型進(jìn)而采取針對(duì)性治療措施，也有助于患者在療效上獲益。

在ADR 具體類型上，本研究患者ADR 發(fā)生以肝功能異常發(fā)生率最高（46.23%），其次是腎功能異常（17.86%）和胃腸道不適（14.28%），雖與說(shuō)明書提及的常見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率有差異，但與國(guó)內(nèi)部分同類研究結(jié)果類似［15-16］，此類研究多以肝功能指標(biāo)高于正常值范圍即納入研究，雖然大多數(shù)情況下指標(biāo)未超過(guò)正常值3 倍，可不停用伏立康唑，但在現(xiàn)實(shí)中工作中，臨床醫(yī)生也常需對(duì)指標(biāo)升高情況進(jìn)行處理，因此，筆者認(rèn)為在使用伏立康唑時(shí)除要關(guān)注說(shuō)明書提及的常見(jiàn)ADR 外，對(duì)肝腎功能異常的情況也需密切關(guān)注。

伏立康唑的血藥濃度影響因素中，年齡與穩(wěn)態(tài)谷濃度呈正相關(guān)［17］，本文慢代謝型患者年齡均數(shù)大于快、中代謝型者，對(duì)最終ADR 的發(fā)生率可能存在一定影響，這是本研究的不足之處。CYP2C19慢代謝型在中國(guó)人群的發(fā)生率為14.7%左右［18］，需要進(jìn)一步研究為用藥安全提供依據(jù)。

綜上所述，CYP2C19 基因的多態(tài)性對(duì)伏立康唑相關(guān)ADR 的發(fā)生會(huì)產(chǎn)生顯著影響，CYP2C19 慢代謝患者更易發(fā)生伏立康唑相關(guān)ADR。雖然藥物不良反應(yīng)的發(fā)生受多種因素影響，單從基因的角度尚不能準(zhǔn)確判斷是否發(fā)生ADR 或預(yù)測(cè)藥效［19］，但對(duì)于需長(zhǎng)期使用的藥物，在進(jìn)行藥物濃度或其他檢測(cè)的基礎(chǔ)上增加基因多態(tài)性檢測(cè)，以及時(shí)調(diào)整劑量或密切關(guān)注高風(fēng)險(xiǎn)患者ADR，對(duì)提高用藥安全性有很大幫助。