羅瑞星 李子凡 周萬邦 蔣官瑋 吳柳盛劉林壯 毛海龍 李小強 烏達 吳昊 劉繼先

肺癌是全球發(fā)病率與死亡率最高的癌癥疾病，其中85%是非小細胞肺癌(NSCLC)[1]。手術是早期NSCLC最有效的治療手段，但存在局限性[2-3]，復發(fā)和轉(zhuǎn)移是患者術后生存率偏低的主要原因[4-5]。這可能是部分患者雖處于早期，但術前已存在遠處微轉(zhuǎn)移灶，導致術后出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移。輔助化療是清除此類微轉(zhuǎn)移灶的主要手段。既往多項隨機臨床對照實驗顯示，輔助化療對早期NSCLC的獲益尚不確定[6-9]; Lace等[10]發(fā)現(xiàn)輔助化療可使NSCLC患者的5年OS提高5.4%，IA期患者無法獲益; Arriagada[11]等發(fā)現(xiàn)隨訪時間延長后，IALT[12]實驗中化療組獲益的生存曲線出現(xiàn)交叉，這可能與化療藥物毒性有關。因而輔助化療被認為是一種高毒性低效性的治療手段，需對患者進行精準的篩選，以確保生存獲益。本研究旨在探討輔助化療在早期NSCLC中的作用，尋找可能獲益的患者亞組。

資料與方法

一、 臨床資料

本研究自2012年1月起至2017年6月收集在北京大學深圳醫(yī)院胸外科進行根治性手術切除術后病理為I-Ⅱ期(第8版AJCC分期)的NSCLC患者。提取的信息包括患者的基線資料(年齡、性別)、腫瘤的特征(大小、胸膜浸潤情況、組織學類型)、手術方式、化療信息、隨訪信息等。

二、研究對象一般情況

2012年1月至2017年6月間北京大學深圳醫(yī)院共187例接受根治性手術切除，且術后病理為I-Ⅱ期(第八版AJCC分期)的NSCLC患者，失訪的患者4例，最終共183例患者納入研究，其中94(51.3%)例接受輔助化療，89(48.6%)例未行輔助化療。

化療組：男性57例(60.63%)，女性37例(39.36%)；平均年齡為55.48±10.70歲；腫瘤平均直徑為2.60±1.27cm；病理類型：腺癌72例(76.60%)，鱗癌15例(15.96%)，其他類型7例(7.44%)；12例(12.77%)伴有臟層胸膜浸潤(VPI)；92例(97.87%)接受肺葉切除術，2例(2.13%)接受楔形切除術；

非化療組：男性34例(38.20%)，女性55例(61.80%)，平均年齡為58.90±11.57歲，腫瘤平均直徑為1.78±1.04cm，病理類型：腺癌73例(82.02%)，鱗癌8例(8.99%)，其他類型8例(8.99%)，9例(9.57%)伴有臟層胸膜浸潤(VPI)，88例(98.88%)接受肺葉切除術，1例(1.12%)接受楔形切除術。

納入標準 :① 因確診NSCLC接受根治性手術切除的患者； ② 術后病理分期為I-Ⅱ期(第八版AJCC分期)； ③ 簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

排除標準: ① 合并其他惡性腫瘤； ② 術前行新輔助化療； ③ 失訪。

三、方法

隨訪時間為2020年7月，主要通過電話或我院復診信息獲得患者生存及復發(fā)轉(zhuǎn)移情況。平均隨訪時間為60.2月。

分組與傾向性評分匹配方法：依據(jù)是否化療，將入組患者分為化療組與非化療組，在兩組間依據(jù)年齡，性別，腫瘤大小，病理類型，VPI，手術方式等變量進行傾向性評分匹配以均衡組間差異，在匹配后對兩組數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。

四、匹配后生存分析與亞組分析

匹配后在兩組間繪制Kaplan-Meier生存曲線，并采用Log Rank檢驗分析輔助化療在兩組患者中是否有生存獲益；進行亞組分析研究輔助化療在不同亞組間是否有生存獲益。

五、統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)運用SPSS 25.0與R統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料采用均數(shù)±標準差表示，組間比較符合正態(tài)分布的資料采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的資料采用秩和檢驗; 計數(shù)資料采用n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

結 果

一、傾向性評分匹配前后兩組患者基線資料分析

傾向性評分匹配前兩組患者在性別、年齡、腫瘤大小等方面，存在明顯差異(P<0.05)，在組織學類型、VPI、手術方式等無明顯差異(P>0.05)；選擇了組間不均衡的變量，如性別、年齡、腫瘤大小，臨床上可能對結局產(chǎn)生影響的相關變量，如組織學類型、VPI、手術方式等在兩組間進行1 ∶1傾向性評分匹配，化療組與非化療組各89例患者配對后入組，匹配后兩患者組間部分基線特征變量無明顯差異(見表1)。

表1 化療組與非化療組患者PSMa前后的基線特征

二、匹配化療獲益分析

匹配后生存分析結果：化療組中共有8例患者死亡，非化療組中共有12例患者死亡。在總體中，化療組3年總生存率(OS)為 98.9%，非化療組3年OS為88.4%(HR 0.54，95%CI 0.22～1.30，P=0.169，圖1)。在無進展生存期(PFS)中,化療組的PFS中位生存時間為57個月,非化療組PFS中位生存時間為50個月，具有統(tǒng)計學意義(P=0.007)。

圖1 I-Ⅱ期NSCLC總體OS

亞組分析結果：I期患者中，化療后3年OS為98.6%，非化療組3年OS為97.5%(HR 0.83，95%CI 0.29～2.41，P=0.736，圖2A)，而Ⅱ期患者中，化療后3年OS為100%，非化療組3年OS為55.6%(HR 0.09，95%CI 0.02～0.51，P=0.007，圖2B)；在無淋巴結轉(zhuǎn)移亞組中，化療組3年OS為98.8%，非化療組3年OS為97.6%(HR 0.88，95%CI 0.31～2.46，P=0.805，圖2C)，而有淋巴轉(zhuǎn)移亞組中，化療組3年OS為100%，非化療組中患者3年OS僅有42.9%(HR 0.11，95%CI 0.02～0.66，P=0.016，圖2D)；在病理學分型亞組中，腺癌患者在化療組與非化療組間3年OS為98.6% VS 95.5%(HR 0.89，95%CI 0.28～2.80，P=0.845,圖2E),而鱗癌患者接受化療后3年OS為100%，非化療組患者3年OS為75.0%(HR 0.16，95%CI 0.03～0.92，P=0.040，圖2F)；復發(fā)轉(zhuǎn)移結果:化療組中，2例復發(fā)，3例轉(zhuǎn)移(骨轉(zhuǎn)移)，復發(fā)轉(zhuǎn)移率為5.62%；非化療組中5例復發(fā)，4例轉(zhuǎn)移(3例腦轉(zhuǎn)移，1例骨轉(zhuǎn)移)，復發(fā)轉(zhuǎn)移率為10.11%。

圖2 亞組分析

討 論

1995年，一個納入了8項以順鉑為基礎的輔助化療試驗(共1394名NSCLC患者)的meta分析探討了輔助化療對NSCLC患者生存的影響，該研究發(fā)現(xiàn)輔助化療可以使NSCLC患者的5年生存率提高5%，但并不具有統(tǒng)計學意義(P=0.08)[13]。一些大型隨機臨床對照試驗對輔助化療在早期NSCLC患者中是否有生存獲益也存在爭議[7-9,12]。ALPI[7]實驗組納入了1209例I-ⅢA期NSCLC患者，評估輔助化療的療效，生存分析結果顯示輔助化療并未對總體的5年生存率有明顯改善(HR 0.96,P=0.585)，ALIP實驗組認為實驗中放療的不規(guī)則使用可能對結果產(chǎn)生影響。IALT[12]實驗組報道了1867例IA-ⅢA期NSCLC患者接受輔助化療后的結果：輔助化療使患者總體的5年生存率提高了5%(P<0.003), 但平均隨訪時間延長至90個月后，這種生存優(yōu)勢不再, 研究者認為這可能與化療毒性導致的非癌癥性死亡人數(shù)增加有關[11]。JBR.10[9]實驗組對482例接受輔助化療的IB和Ⅱ期NSCLC患者進行了生存分析，結果顯示化療組總體生存率提高了15% (P=0.03)，但亞組分析顯示輔助化療僅在Ⅱ期患者中有明顯的生存獲益(P=0.004)；ANITA[8]實驗納入了840例IB-ⅢA期NCSLC患者后分析了輔助化療的療效，結果發(fā)現(xiàn)化療組總體5年生存率提高了8.6%(P=0.017)，進一步亞組分析發(fā)現(xiàn)輔助化療并未提高IB期患者的5年生存率(62% vs 64%),而在Ⅱ期(52% vs 39%)與Ⅲ期(42% vs 26%)患者中輔助化療顯示出明顯的生存優(yōu)勢。因而輔助化療更多推薦用于Ⅱ期及Ⅲ期患者中。本研究納入了I-Ⅱ期NSCLC患者評估輔助化療對早期NSCLC的療效，結果顯示輔助化療在I-Ⅱ期NSCLC總體中并沒有明顯的生存獲益(P=0.169)，亞組分析顯示輔助化療并未提高I期患者的生存率(98.6% VS 97.5%,P=0.736),而在Ⅱ期患者中輔助化療顯示出了明顯的生存獲益(100% vs 55.6%，P=0.007)在這與既往研究結果相符合，輔助化療更推薦用于Ⅱ期NSCLC患者中。

JBR-10[14]實驗組在其平均隨訪時間延長至9.3年的報告中發(fā)現(xiàn)輔助化療在Ⅱ期患者中生存獲益更傾向于淋巴轉(zhuǎn)移患者組，且在IB期亞組中，輔助化療僅在腫瘤大小≥4cm的亞組中才顯示出生存獲益；ANITA[8]實驗組進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)輔助化療在IA期患者中并未顯示出生存獲益(58% vs 61%),而在Ⅱ期(52% vs 36%)與ⅢA期(40% vs 19%)中化療均顯示出一定的生存獲益；Park[15]等在其納入89例IB期NSCLC患者回顧性研究中發(fā)現(xiàn)在伴有VPI的亞組中，輔助化療顯示出了明顯的生存獲益(P=0.003)。本研究中輔助化療在Ⅱ期淋巴轉(zhuǎn)移亞組顯示出明顯的生存獲益，3年生存率為100% vs 42.9%(P=0.016)，而在無淋巴轉(zhuǎn)移亞組中未觀察到輔助化療的生存獲益(P=0.805);這與其他相關研究結果相符合。有研究表明，肺癌患者的組織學亞型會影響術后輔助化療的OS和FPS，在NSCLC患者中，鱗癌亞組患者的預后相對較好。在本研究病理學分型為鱗癌的患者亞組中，輔助化療后患者的3年生存率較非化療組提高了25%(100% vs 75%,HR 0.16，95%CI 0.03～0.92，P=0.040),其余病理學亞組中，我們并未觀察到化療的生存獲益。考慮到本研究納入患者數(shù)量有限，相關研究結果我們會在后續(xù)的研究中進一步擴大樣本加以證實。在VPI亞組中，輔助化療也未顯示出生存優(yōu)勢。這可能與其余亞組中患者例數(shù)過少，且隨訪時間偏短，死亡例數(shù)過少，無法統(tǒng)計出生存獲益有關。

影響肺癌患者術后生存質(zhì)量和生存時間最重要的因素是腫瘤的復發(fā)、轉(zhuǎn)移。輔助化療的主要作用是進一步消滅微小轉(zhuǎn)移病灶，從而有效抑制腫瘤的復發(fā)轉(zhuǎn)移，延長患者的無瘤生存期和總體生存期。目前對于早期非小細胞肺癌術后能否通過輔助化療延長無瘤生存期存在爭議。Yasuhiro[16]等在其納入了800例I期NSCLC患者的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)化療組的5年無瘤生存率提高了18.5%(P=0.05); 彭勝祖[17]等回顧性分析了465例Ⅰ期患者接受輔助化療后的無瘤生存期，發(fā)現(xiàn)輔助化療對早期NSCLC的無瘤生存期并無積極作用。Rodrigo[12]等發(fā)現(xiàn)在完全切除的I、Ⅱ和Ⅲ期的非小細胞肺癌術后患者中，接受以順鉑為基礎的化療組于與未化療的觀察組相比有較高的OS(化療組5年生存率44.5%，觀察組五年生存率40.6%；P<0.05)和PFS(化療組5年生存率39.4%，觀察組5年生存率34.3%；P<0.05)。本研究中發(fā)現(xiàn)I-Ⅱ期化療組患者與非化療組患者相比，化療組中位PFS對比非化療組中位PFS,有明顯延長(化療組中位PFS=57個月，非化療組中位PFS=50個月 ,P=0.007)。這可能與輔助化療雖然在短期內(nèi)可有效抑制腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移，但是隨著時間延長其獲益逐漸減少有關。此外復發(fā)及轉(zhuǎn)移分析結果顯示，非化療組中復發(fā)轉(zhuǎn)移率(10.11%)接近化療組復發(fā)轉(zhuǎn)移率(5.62%)的兩倍，且化療組中無腦轉(zhuǎn)移患者，而非化療組腦轉(zhuǎn)移率為75%，化療能顯著減低術后腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率。

本研究僅納入了單中心患者，病例數(shù)較少，所以將所有符合入組標準的患者都納入了研究后并未單獨分析術后不同化療方案對患者預后是否存在差異；且本研究部分基線數(shù)據(jù)差異即使運用傾向性評分匹配方法也難以消除，這些因素均可能對結果產(chǎn)生影響；針對這些問題我們會進一步的開展前瞻性實驗研究，驗證輔助化療在早期NSCLC中的生存獲益。

輔助化療在早期NSCLC總體中無生存優(yōu)勢，而在Ⅱ期非小細胞肺患者中輔助化療有明顯的生存獲益。對于病理學分型為鱗癌的早期NSCLC患者也推薦使用輔助化療。