徐永謙 濮荔 鐘亞花 繆小輝 莊志方

慢性阻塞性肺疾病(簡(jiǎn)稱慢阻肺)是臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率和死亡率呈逐年上升，現(xiàn)已成為一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生難題，預(yù)計(jì)到2020年將成為全球第三大死亡原因[1]。目前認(rèn)為慢阻肺是肺栓塞(Pulmonary embolism，PE)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。有研究證實(shí)，慢阻肺患者的PE發(fā)病率比非慢阻肺患者高4倍[3]。慢阻肺合并PE患者臨床表現(xiàn)與慢阻肺急性加重期(AECOPD)相似，臨床易出現(xiàn)誤診和漏診，影響患者的預(yù)后。因此，及時(shí)診斷慢阻肺合并 PE顯得尤為重要。

D-二聚體是臨床診斷肺栓塞最常用的指標(biāo)之一。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil t/lymphocyte ratio，NLR)是全身炎癥反應(yīng)的有效評(píng)估指標(biāo)之一。血栓形成與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，NLR和血小板/淋巴細(xì)胞比值(Platelet/lymphocyte ratio，PLR)能夠?yàn)檠苁录l(fā)生提供風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估[4]。本研究旨在探討D-二聚體、NLR和PLR在慢阻肺合并肺栓塞中的變化及意義，為臨床提供幫助。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選擇2016年1月至2019年1月江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的慢阻肺合并PE患者44例，慢阻肺患者30例，選擇江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院體檢中心的健康體檢者30例為對(duì)照組。并記錄其性別、年齡及研究指標(biāo)等基本資料。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

所有慢阻肺病例均符合《慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議(2017)》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，合并肺栓塞的病例符合《急性肺栓塞診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2015)》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并以此，行危險(xiǎn)程度分層，研究對(duì)象均有螺旋CT檢查發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈內(nèi)血栓直接證據(jù)。

三、排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)血液測(cè)試前接受抗凝或溶栓治療；(2)滿足下列條件之一:血液病;診斷為可影響血細(xì)胞計(jì)數(shù)的其他疾病(白細(xì)胞計(jì)數(shù)>20×109/L 或<3×109/L;血紅蛋白<80 g/L；血小板<80×109/L)，如有明顯感染癥狀的患者；在過去2周內(nèi)有輸血；在過去2周內(nèi)采用免疫抑制劑或類固醇藥物；有急性冠狀動(dòng)脈綜合征；晚期肝臟或腎臟疾病。

四、研究方法

采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，使用全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)血常規(guī)，記錄中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(Neu)、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值(Lym)、血小板計(jì)數(shù)(Plt)，分別計(jì)算NLR和PLR；D-二聚體采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。所有慢阻肺和慢阻肺合并PE患者，均行CT肺動(dòng)脈造影。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、COPD+PE組44例患者中，男25例，女19例，平均年齡(72.43±10.39)歲；COPD組30例患者中，男18例，女12例，平均年齡(70.53±9.21)歲；對(duì)照組30例中男16例，女14例(68.20±6.52)歲。三組患者之間年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 各組之間性別及年齡的比較

二、各組間D-二聚體、NLR、PLR水平上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在D-二聚體、NLR、PLR水平上，三組間兩兩比較均有差異(P<0.05)，慢阻肺+肺栓塞(COPD+PE)組高于慢阻肺組(COPD)和對(duì)照組，且慢阻肺(COPD)組高于對(duì)照組(見表2)。

表2 各組間D-二聚體、NLR、PLR水平比較

三、COPD+PE組患者高中低危組間在D-二聚體、NLR、PLR水平上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在D-二聚體、NLR、PLR水平上，高危組和中危組高于低危組，且中危組高于低危組(P<0.05)(見表3)。

表3 COPD+PE組中高中低危組D-二聚體、NLR、PLR水平比較

四、D-二聚體、NLR和PLR在診斷慢阻肺合并PE中的價(jià)值：D-二聚體取0.44為截?cái)嘀禃r(shí)，其診斷慢阻肺合并肺栓塞的敏感性和特異性為88.6%、70.0%。NLR取2.53為截?cái)嘀禃r(shí)，其診斷慢阻肺合并肺栓塞的敏感性和特異性為90.9%、95.0%。 PLR取173.92為截?cái)嘀禃r(shí)，其診斷慢阻肺合并肺栓塞的敏感性和特異性為70.5%、85.0%(見表4)。D-二聚體、NLR和PLR診斷慢阻肺合并肺栓塞的ROC曲線分析(見圖1)。

表4 D-二聚體、NLR和PLR水平在COPD合并PE診斷中的價(jià)值

圖1 D-二聚體、NLR和PLR以及三個(gè)指標(biāo)聯(lián)合診斷慢阻肺合并肺栓塞的ROC曲線分析

討 論

肺栓塞(PE)是一種常見的，有致死性風(fēng)險(xiǎn)的疾病。其臨床癥狀多樣，與慢性阻塞性肺疾病(簡(jiǎn)稱慢阻肺)存在較多的相似之處，有時(shí)無法及時(shí)將兩者區(qū)分。目前認(rèn)為PE可以增加慢阻肺患者的死亡率[7]，有研究發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者合并肺栓塞的發(fā)生率已高達(dá)28%～51%[8]。臨床上通常采用超聲心動(dòng)圖、螺旋CT肺動(dòng)脈造影(CTPA)，肺通氣-灌注掃描等方法協(xié)助診斷PE，但這些檢查存在設(shè)備差異、費(fèi)用較高、X線暴露等局限性。因此，需要一種簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)的方法來評(píng)估慢阻肺患者合并PE的可能性。

D-二聚體是纖維蛋白交聯(lián)后水解形成的一種特異性降解產(chǎn)物，它可以反映體內(nèi)高凝狀態(tài)及繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。目前多以500 ug/L為閾值，有日本學(xué)者則建議以1100 μg/L為D-二聚體新的閾值來排除PE[9]。本研究發(fā)現(xiàn)慢阻肺+肺栓塞組D-二聚體高于單純慢阻肺組和對(duì)照組，且慢阻肺組高于對(duì)照組，這可能與炎癥、缺氧、高碳酸血癥引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，炎癥介質(zhì)釋放，凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)被激活相關(guān)，與既往研究一致。

血栓發(fā)生與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。炎癥可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，增加促凝因子，抑制天然抗凝途徑和纖溶活性[10]，而血栓可以增加神經(jīng)激素和腎上腺素能系統(tǒng)的活性，誘導(dǎo)炎癥因子釋放[11]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，NLR和PLR在血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中起著重要作用[12]。NLR代表著中性粒細(xì)胞(Neu)和淋巴細(xì)胞(Lym)之間的平衡，NLR升高是由于Neu增多以及Lym減少。本研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺合并肺栓塞組患者的NLR高于單純慢阻肺組和對(duì)照組，這表明NLR可能是提示PE的良好指標(biāo)。Hale Ates[13]等發(fā)現(xiàn)，PE患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，交感神經(jīng)活動(dòng)增加，這兩者引發(fā)皮質(zhì)醇分泌增多，這可能導(dǎo)致了Lym下降，而Neu增多往往也繼發(fā)于這些炎癥反應(yīng)。而增強(qiáng)的炎癥反應(yīng)可能是因?yàn)槿毖跛略俟嘧p傷，引發(fā)氧自由基增多；也可能與內(nèi)皮細(xì)胞損害直接導(dǎo)致炎癥細(xì)胞釋放IL-6、IL-8、P-選擇素、單核細(xì)胞趨化蛋白1及腫瘤壞死因子-α增加有關(guān)[14]。慢阻肺+肺栓塞組內(nèi)比較顯示，高中低危組之間比較均存在差異，這表明NLR在預(yù)估PE風(fēng)險(xiǎn)中同樣具有價(jià)值，這與凌美蓉[15]等研究結(jié)果一致。

PLR反映的是Plt和Lym之間的平衡，目前被認(rèn)為是一種新的全身炎癥反應(yīng)標(biāo)志物。炎癥反應(yīng)可能通過使氧化應(yīng)激水平升高和內(nèi)皮損傷引起兒茶酚胺分泌增加[16]，導(dǎo)致血小板活化，促使Plt增多。Plt增多和Lym減少導(dǎo)致PLR升高。我們發(fā)現(xiàn)慢阻肺+肺栓塞組患者的PLR高于單純慢阻肺組和對(duì)照組，在高中低危組內(nèi)比較同樣有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這表明PLR也是預(yù)測(cè)PE風(fēng)險(xiǎn)的有效指標(biāo)。同時(shí)，慢阻肺組PLR和NLR均高于對(duì)照組，這提示慢阻肺患者體內(nèi)存在著炎癥反應(yīng)，Ercan Kurtipek[17]等證實(shí)NLR、PLR與慢阻肺患者肺功能變化、急性加重風(fēng)險(xiǎn)以及預(yù)后評(píng)估等密切相關(guān)。

慢阻肺患者因長(zhǎng)期缺氧及CO2潴留等因素引起血液高凝，是發(fā)生肺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。顯然，慢阻肺患者胸悶氣喘急性發(fā)作時(shí)，需重點(diǎn)考慮合并肺栓塞的可能。在臨床工作中，肺栓塞的評(píng)估及診斷通常需要CTPA的協(xié)助。但是，造影劑的使用受制于患者的腎功能及全身狀態(tài)，且頻繁使用造影劑會(huì)加重患者腎臟的負(fù)擔(dān)。而且，大多數(shù)慢阻肺患者存在高齡、心腎功能降低等情況。因此，臨床工作中迫切需要開展低風(fēng)險(xiǎn)、便捷的篩查手段。本研究顯示，D-二聚體、NLR、PLR以及三者聯(lián)合診斷慢阻肺合并肺栓塞的AUC均在0.7以上。該研究首次提出了采用血檢指標(biāo)預(yù)測(cè)慢阻肺合并肺栓塞的可能性大小，并對(duì)其危險(xiǎn)分層有一定的應(yīng)用價(jià)值。

因此，我們提出D-二聚體、NLR和PLR對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)慢阻肺合并肺栓塞是有臨床價(jià)值的，同時(shí)在PE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面具有作用。由于其簡(jiǎn)單、無創(chuàng)，未來可能對(duì)臨床診治慢阻肺及肺栓塞進(jìn)一步提供幫助。