葉佳云?覃麗君?陳雪貞

【摘要】Loffler心內(nèi)膜炎又名嗜酸性粒細(xì)胞增多性心內(nèi)膜炎，是由嗜酸性粒細(xì)胞增多浸潤(rùn)心臟導(dǎo)致的病癥。該文報(bào)道1例由高嗜酸性粒細(xì)胞增多癥導(dǎo)致Loffler心內(nèi)膜炎的患兒，經(jīng)醋酸潑尼松治療后好轉(zhuǎn)出院。該例提示Loffler心內(nèi)膜炎是一種少見(jiàn)病，致死率高，其危害性不容小覷，應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，定期隨訪(fǎng)追蹤，監(jiān)測(cè)疾病轉(zhuǎn)歸情況來(lái)改善預(yù)后甚至提高生存率。

【關(guān)鍵詞】高嗜酸性粒細(xì)胞增多癥;Loffler心內(nèi)膜炎;心肌損害

Loffler endocarditis induced by eosinophilia： one case report Ye Jiayun， Qin Lijun， Chen Xuezhen.Department of Pediatrics， Sun Yat-sen Memorial Hospital， Sun Yat-sen University， Guangzhou 510120， China

Corresponding author， Qin Lijun， E-mail： 13600031960@ 163. com

【Abstract】Loffler endocarditis， also known as eosinophilic endocarditis， is caused by an increase quantity of eosinophilic cells that infiltrate the heart. In this article， one case of Loffler endocarditis caused by eosinophilia was reported， who was discharged after treatment with prednisone acetate. This case prompts that Loffler endocarditis is a rare disease with high mortality. The harm of Loffler endocarditis should be emphasized. It is necessary to deliver early detection， early diagnosis， early treatment， regular follow-up and monitoring clinical outcomes of diseases， aiming to improve clinical prognosis and even enhance survival rate.

【Key words】Hypereosinophilia;Loffler endocarditis;Myocardial damage

高嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）增多癥（HE）導(dǎo)致多系統(tǒng)臟器的浸潤(rùn)損害，可造成臨床癥狀的多樣化，加大了臨床診斷的難度，尤其對(duì)于心臟受累的患者。Loffler心內(nèi)膜炎又名EOS增多性心內(nèi)膜炎，是由EOS增多浸潤(rùn)心臟導(dǎo)致心臟受累的疾病。本文報(bào)道1例由HE導(dǎo)致Loffler心內(nèi)膜炎的患兒，以增強(qiáng)臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)并協(xié)助臨床工作。

病歷資料

一、主訴、病史及體格檢查

患兒男，13歲。因發(fā)現(xiàn)雙側(cè)睪丸腫大4個(gè)月余，血象異常1個(gè)月余于2018年7月16日入院。發(fā)病初期僅有睪丸腫大的表現(xiàn)，入院前1個(gè)月多次查血常規(guī)示EOS增多，最高達(dá)47.27×109/L，

臨床表現(xiàn)除有發(fā)熱伴胸悶、氣促、呼吸困難、腹脹外，曾一度出現(xiàn)煩躁不安，神志欠清，精神疲倦，伴四肢僵硬、口唇發(fā)紺，同時(shí)出現(xiàn)雙下肢乏力，以右下肢為主。檢查示心肌酶指標(biāo)有升高，心電圖示ST段改變，曾在外院予醋酸潑尼松[0.7 mg/（kg·d）]治療Loffler心內(nèi)膜炎，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（特治星）、阿奇霉素抗感染，丙種球蛋白增強(qiáng)機(jī)體抵抗力，地高辛強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管、保護(hù)心臟等對(duì)癥治療，血象中EOS絕對(duì)數(shù)較前下降（EOS 1.45×109/L），睪丸大小較前明顯縮小，為進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)我院。入院查體：消瘦體型，精神可。雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音。心律齊，未聞及心臟各瓣膜區(qū)病理性雜音。腹平軟，肝肋下1.5 cm，脾肋下未及，腸鳴音正常。外陰生殖器無(wú)畸形，睪丸稍大（左5.8 cm×2.5 cm，右6.0 cm×3.0 cm），無(wú)疼痛、滲液。脊柱四肢無(wú)畸形，雙上肢肌力正常，右下肢肌力Ⅲ級(jí)，左下肢肌力Ⅲ級(jí)。頸軟，雙側(cè)巴氏征、布氏征（-）。膝、腱反射存在。

二、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

治療前血常規(guī)示白細(xì)胞110×109/L，紅細(xì)胞4.7×1012/L，中性粒細(xì)胞50.7%，淋巴細(xì)胞3.5%，EOS 47.3×109/L（42.9%），血紅蛋白125 g/L，血小

板283×109/L。心肌肌鈣蛋白I（cTnI）5.17 ng/ml（參考值0 ～ 0.04 ng/ml），CK-MB 35.43 ng/ml（參考值0 ～ 5 ng/ml），N末端B型利鈉肽前體（proBNP）11 142 pg/ml。骨髓象示粒系增生活躍，占64.5%，EOS比例占28.5%，嗜酸性幼粒細(xì)胞形態(tài)正常，考慮HE骨髓象。

肺炎支原體、ESR、血細(xì)胞形態(tài)、血管炎、RF、風(fēng)濕因子、SLE快速篩查、真菌二項(xiàng)（真菌D-葡聚糖檢測(cè)+真菌GM實(shí)驗(yàn)）、寄生蟲(chóng)檢查、自身免疫性腦炎（抗N甲基-D-天冬氨酸受體抗體）未見(jiàn)異常。

心電圖示竇性心律，缺血性ST改變（V1-V4導(dǎo)聯(lián)水平型壓低0.05 ～ 0.35 mV）V1-V3導(dǎo)聯(lián)呈QS型，見(jiàn)圖1。心臟彩色多普勒超聲（彩超）示右心室心尖部心腔內(nèi)探及彌漫弱回聲48 mm×14 mm，

致右心室心尖部心腔狹小;左心室心尖部近前壁也可探及彌漫弱回聲，厚約6 mm;左心室增大、節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常;二尖瓣脫垂并輕度返流;三尖瓣輕-中度反流;主動(dòng)脈瓣及肺動(dòng)脈瓣輕度反流;少量心包積液;左心室收縮功能偏低（LVEF 52%），見(jiàn)圖2。B超示兩側(cè)睪丸腫大（左54 mm×21 mm，右57 mm×23 mm），內(nèi)部回聲不均勻，未見(jiàn)明顯光團(tuán)或暗區(qū)、占位性病變，兩側(cè)附睪未見(jiàn)明顯異常。腹部彩超+泌尿系統(tǒng)彩超未見(jiàn)異常。

胸部CT示雙肺未見(jiàn)明顯異常，左側(cè)胸腔少許積液。頭顱MR示雙側(cè)放射冠區(qū)見(jiàn)多發(fā)斑片狀病灶，考慮局部小缺血、梗死（不排除EOS浸潤(rùn)可能）;余頭顱MR檢查未見(jiàn)異常。

基因檢查（邁基諾）示未發(fā)現(xiàn)與受檢者高度臨床相關(guān)的基因變異;其他可疑變異，檢測(cè)到PIK3CD雜合突變，c.1534C > T（編碼區(qū)第1534號(hào)核苷酸由胞嘧啶變異為胸腺嘧啶），導(dǎo)致氨基酸改變 p.R512W（第512號(hào)氨基酸由精氨酸變異為色氨酸），為錯(cuò)義突變。該變異在正常人群數(shù)據(jù)庫(kù)頻率為 0.00020，為常染色體顯性遺傳。蛋白功能預(yù)測(cè)軟件REVEL的預(yù)測(cè)結(jié)果均為良性。在HGMD專(zhuān)業(yè)版數(shù)據(jù)庫(kù)中未見(jiàn)報(bào)道。經(jīng)家系驗(yàn)證分析，受檢人父親也有該位點(diǎn)雜合變異。該基因變異可能與免疫缺陷癥14型有關(guān)。

三、診療經(jīng)過(guò)

本例患兒血細(xì)胞分析多次提示EOS升高，伴有心肌損害癥狀，如胸悶、氣促、腹脹等。除了上述表現(xiàn)，同時(shí)還伴有肺（如胸腔積液）、生殖器（睪丸腫大）、神經(jīng)系統(tǒng)（腦梗死、雙下肢乏力）等多臟器損害。輔助檢查示心肌酶相關(guān)指標(biāo)升高，如cTnI、CK-MB、proBNP升高。心電圖示ST段

改變，V1-V3呈QS型。心臟彩超提示有EOS浸潤(rùn)損害導(dǎo)致的Loffler心內(nèi)膜炎表現(xiàn)，伴有二尖瓣、三尖瓣損害?；驒z測(cè)未發(fā)現(xiàn)與臨床表現(xiàn)有關(guān)的基因變異，雖然存在PIK3CD雜合突變的可疑變異，但考慮臨床意義不明，結(jié)合臨床考慮為HE導(dǎo)致Loffler心內(nèi)膜炎。

給予醋酸潑尼松治療，開(kāi)始以[2 mg/（kg·d）]劑量治療半個(gè)月，然后以[1 mg/（kg·d）]治療半個(gè)月，最后給予[0.8 mg/（kg·d）]治療1個(gè)月至出院，地高辛強(qiáng)心、利尿、營(yíng)養(yǎng)心肌等對(duì)癥治療后臨床表現(xiàn)得到明顯改善，EOS恢復(fù)正常，心肌酶指標(biāo)下降，雙下肢乏力好轉(zhuǎn)后出院。治療后血常規(guī)示白細(xì)胞16.59×109/L，紅細(xì)胞4.8×1012/L，中性粒細(xì)胞62.7%，淋巴細(xì)胞28.0%，EOS 0.5×109/L

（3.0%），血紅蛋白125 g/L，血小板283×109/L。proBNP 1739 pg/ml;高敏肌鈣蛋白T 56.1 pg/ml。治療后胸部B超示未見(jiàn)胸腔積液。后續(xù)患兒不規(guī)律外院隨診，至投稿日暫無(wú)特殊不適，監(jiān)測(cè)血常規(guī)尚可。

討論

目前臨床上還是沿用了1975年由Chusid等提出的HE診斷標(biāo)準(zhǔn)，它是在EOS > 1500 /mm3（時(shí)間大于6個(gè)月）的基礎(chǔ)上加上由EOS增多導(dǎo)致的器官損害或功能不全（應(yīng)除外由其他疾病導(dǎo)致器官功能損害或功能不全），隨著現(xiàn)在診斷水平的提高再加上一些藥物的治療，目前對(duì)于時(shí)間大于6個(gè)月的要求沒(méi)那么嚴(yán)格了[1-3]。

HE是少見(jiàn)病，有學(xué)者根據(jù)5年（2001年至2005年）的流行病學(xué)資料和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)得出該病的發(fā)生率約0.035/100 000，診斷年齡的中位數(shù)52.5，男女性別比率為1.47[4]。一篇回顧性分析188例HE患者的文獻(xiàn)指出，臨床表現(xiàn)以皮膚受累為最常見(jiàn)（37%），其次肺（25%）和胃腸道（14%），與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化或風(fēng)濕病無(wú)關(guān)的心臟?。?%），神經(jīng)系統(tǒng)受累與心臟受累比例大致一樣，其他臟器損害相對(duì)少見(jiàn)（如血液系統(tǒng)、胰腺病變、風(fēng)濕疾病等），而在這些損害中以心臟損害最為嚴(yán)重，也是EOS增多導(dǎo)致死亡最常見(jiàn)原因，一般以心力衰竭最常見(jiàn)[5]。

HE就是過(guò)度產(chǎn)生EOS浸潤(rùn)組織并造成多臟器損害的一種病癥。Akuthota等[6]提到EOS在傳統(tǒng)意義上是一種終末器官的效應(yīng)細(xì)胞，它通過(guò)釋放陽(yáng)離子蛋白質(zhì)顆粒而導(dǎo)致組織損傷，通過(guò)觀察所有與EOS有關(guān)的疾病，發(fā)現(xiàn)這些疾病基本涵蓋了所有的器官系統(tǒng)。本例患兒由于過(guò)多的EOS浸潤(rùn)組織而導(dǎo)致多臟器系統(tǒng)的損害，如心臟（Loffler心內(nèi)膜炎、二尖瓣瓣膜脫垂）、肺部（胸腔積液）、神經(jīng)系統(tǒng)（腦梗死、雙下肢乏力）等，這在上文中的文獻(xiàn)資料也得到了印證。

心電圖對(duì)于EOS增多致心肌損害的表現(xiàn)無(wú)明顯的特異性，如有T波改變（T波低平、倒置）、ST-T段異常改變、低電壓的QRS波形、病理性Q波形成及心室肥大、室性期前收縮、房室傳導(dǎo)阻滯等心電圖表現(xiàn)，其中指出左束支傳導(dǎo)阻滯、病理性Q波形成可能與較高病死率有關(guān)[2]。心臟彩超有著操作方便（非侵入性）、價(jià)格相對(duì)便宜的優(yōu)點(diǎn)，在診斷、指導(dǎo)治療、預(yù)測(cè)預(yù)后、監(jiān)測(cè)心功能恢復(fù)方面中扮演著重要角色。而心臟MRI檢測(cè)心臟損害更為靈敏，它能提供一個(gè)完整的評(píng)估收縮期和舒張期功能，以及組織學(xué)特征（特別是纖維化），提供更為精確的心臟形態(tài)學(xué)評(píng)估，通常以限制無(wú)擴(kuò)張或小腔室為特征，有心肌肥厚，更多體現(xiàn)在心尖區(qū)域，另外有延遲強(qiáng)化的影像學(xué)表現(xiàn)，是診斷及判斷預(yù)后、監(jiān)測(cè)心臟的重要工具，由于價(jià)格昂貴的原因，限制了它的使用。不過(guò)最重要的診斷金標(biāo)準(zhǔn)還是心肌活組織檢查，但由于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高在臨床工作中限制它的使用。

本例患兒心臟彩超提示Loffler心內(nèi)膜炎（右心室及左心室心尖部心腔內(nèi)可探及彌漫弱回聲），即EOS增多浸潤(rùn)損害了心臟心內(nèi)膜而表現(xiàn)出來(lái)的一種影像學(xué)結(jié)果，還有心電圖的改變及心功能改變，這也是符合文獻(xiàn)中所提及的。有學(xué)者認(rèn)為對(duì)于白細(xì)胞>100×109/L或HE伴有心肌損害，特別是Loffler心內(nèi)膜炎，這都提示差的預(yù)后和高的病死率，其中EOS心肌炎和心內(nèi)膜纖維化所導(dǎo)致的心力衰竭是死亡的常見(jiàn)原因[1-2]。

對(duì)于HE致心肌損害，一線(xiàn)治療是腎上腺皮質(zhì)激素療法，在一項(xiàng)回顧性研究中HE患者64%（21/33）激素治療有效，15%（5/33）患者EOS減少了50%，21%患者（7/33）對(duì)激素耐藥，最終提示激素對(duì)于HE有療效[7]。另一項(xiàng)188例HE患者的回顧性分析研究中，有144例患者接受了激素治療，其中約85%的患者在1個(gè)月后得到了完全或部分緩解。雖然目前臨床中還沒(méi)有明確提出激素用藥標(biāo)準(zhǔn)，但一般激素起始劑量0.5 ～ 1.0 mg/kg，激素用量及使用時(shí)間可根據(jù)患者心臟損害程度加以調(diào)整，隨著EOS恢復(fù)正常及癥狀好轉(zhuǎn)可將激素逐漸減量或小劑量維持[6]。而對(duì)于難治性患者，我們可選用二線(xiàn)治療即免疫抑制劑療法。本例患兒被檢測(cè)到PIK3CD雜合突變的可疑突變，所致病為免疫缺陷癥與臨床表現(xiàn)不相符，且為常染色體顯性遺傳，而父親檢測(cè)結(jié)果也顯示該位點(diǎn)突變，但父親卻無(wú)患病，考慮可能臨床意義不大。但有研究發(fā)現(xiàn)在哮喘、氣道高反應(yīng)性或過(guò)敏性疾病中磷脂酰肌醇激酶-3（PIK3）在白細(xì)胞遷移過(guò)程中起到一定的作用，PIK3的亞基p110δ與EOS轉(zhuǎn)運(yùn)和招募有一定聯(lián)系，文中提到PIK3 p110δ抑制劑（IC87114）可減少由EOS引起的過(guò)敏氣道炎癥反應(yīng)[8]。筆者猜測(cè)這個(gè)PIK3相關(guān)基因可能可以作為HE治療的新靶點(diǎn)，這為我們進(jìn)一步了解此類(lèi)疾病或治療提供了新觀點(diǎn)。

心臟的其他治療應(yīng)根據(jù)患兒相應(yīng)的臨床表現(xiàn)或體征加以個(gè)體化治療。如對(duì)于心室內(nèi)有血栓形成或栓塞現(xiàn)象，可加用抗凝治療，但沒(méi)有數(shù)據(jù)表明預(yù)防性抗凝治療可以改變疾病的進(jìn)展。對(duì)于有心力衰竭癥狀，可參照指南中心力衰竭的處理方法，如利尿劑、β-受體拮抗劑、ACEI阻滯劑等。瓣膜損害嚴(yán)重者可予換瓣手術(shù)治療，甚至行心臟移植術(shù)等治療[2]。

HE可導(dǎo)致多系統(tǒng)臟器的浸潤(rùn)損害，這也就造成了臨床癥狀的多樣化，而且HE是罕見(jiàn)病，這也就加大了臨床醫(yī)師診斷的難度，尤其對(duì)于心臟受累的患者，如Loffler心內(nèi)膜炎是一種罕見(jiàn)病，致死率高，其危害性不容小覷。為了更好地早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，我們應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)于此類(lèi)疾病的認(rèn)識(shí)，囑患兒定期隨訪(fǎng)，以便協(xié)助臨床工作者監(jiān)測(cè)疾病轉(zhuǎn)歸情況來(lái)改善預(yù)后甚至提高生存率。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-01-05）

（本文編輯：楊江瑜）