徐藝箏 鄒明 岳建彪 池繼敏 唐敏

1.四川省骨科醫(yī)院檢驗科，四川 成都 610041 2.四川省骨科醫(yī)院綜合內(nèi)科，四川 成都 610041

骨質(zhì)疏松是世界范圍內(nèi)的一個主要健康問題，隨著人口老齡化的加重，其中大于50歲的女性骨質(zhì)疏松癥患病率近1/3[1-2]，其嚴重后果是造成的骨質(zhì)疏松性骨折，是老年患者致殘和致死的主要原因之一。發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的常見部位是椎體、髖部、前臂遠端等，其中最常見的是椎體骨折，50歲以上女性椎體骨折患病率約為15%，且患病率隨增齡而增加[3]。因而，建立便捷的早期篩查與識別骨質(zhì)疏松性骨折的不同危險因素，對加強危險人群的防治尤為重要。老年人呈現(xiàn)增齡性骨丟失致低骨量的特點，其在骨重建過程中出現(xiàn)低骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)，這種骨轉(zhuǎn)化特點受多種因素影響，如激素水平、氧化應(yīng)激等。近年來發(fā)現(xiàn)促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)等多種垂體激素對骨代謝有直接調(diào)控作用。國際骨質(zhì)疏松基金會(International Osteoporosis Foundation，IOF)和國際臨床化學(xué)和實驗室醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(IFCC)也評估了骨轉(zhuǎn)換標志物(bone turnover markers，BTMs)在預(yù)測骨折風(fēng)險的臨床潛力，BTMs可以獨立于骨密度(bone mineral density，BMD)提供骨折風(fēng)險信息，可將其納入骨折風(fēng)險預(yù)測評估算法中而得到增強，但BTMs對骨折風(fēng)險的貢獻是不一致的。通過測定收治入院的老年骨質(zhì)疏松患者的TSH水平及相關(guān)骨代謝生化標志物，研究其與老年椎體骨折的相關(guān)性，從臨床生化檢驗中篩選出方便、快捷的指標以識別老年椎體骨折的危險因素，為臨床應(yīng)用提供建議，以利老年椎體骨折的防治。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年12月收治入院的年齡>60歲的老年患者，共515例，其中包括男性患者76例，女性患者439例。納入標準：老年骨質(zhì)疏松癥患者均符合骨質(zhì)疏松的診斷標準之一，即發(fā)生髖部或椎體脆性骨折，雙能X線吸收檢測法(DXA)測量的中軸骨骨密度或橈骨遠端1/3骨密度的T-值≤-2.5，骨密度測量符合低骨量(-2.5

1.2 方法

所有納入患者均于收治入院后次日6:00至8:00采集空腹血5 mL，3 000 r/min離心5 min后完成TSH、BGP、t-PINP、β-CTX，25-(OH)D測定。所有樣本均使用電化學(xué)發(fā)光法在羅氏cobas e601儀器上完成質(zhì)控后檢測。測試期間累積變異系數(shù)(CV%)：TSH為3.79、BGP為8.5、t-PINP為4.77、β-CTX為5.79，25-(OH)D為6.75。美國GE雙能X射線骨密度儀測量骨密度，日本島津COLLIMATOR TYPE R-300 DR進行胸腰椎X線側(cè)位成像。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 A組與B組患者一般資料比較

兩組患者在性別分布上差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但B組年齡明顯大于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 A組與B組檢測指標比較

B組TSH、BGP含量較A組降低，t-PINP/β-CTX比值B組較A組增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.3 椎體骨折與各檢測指標相關(guān)性和危險因素

雙變量相關(guān)性分析顯示老年椎體骨折與TSH、BGP呈顯著負相關(guān)(r=-0.195、-0.133，P均<0.05)，與t-PINP/β-CTX比值呈顯著正相關(guān)(r=0.371，P<0.05)，與β-CTX、t-PINP、25-(OH)D及BGP/β-CTX比值無相關(guān)性(r=0.173、0.126、0.739、0.799，P均>0.05)，見表3。將組間比較P值小于0.1的檢測指標納入二元Logistic向前逐步回歸分析，模型1、2均顯示TSH、t-PINP/β-CTX比值為椎體骨折的風(fēng)險因素，見表4。

表2 兩組患者實驗室檢測指標比較Table 2 Comparison of laboratory test indexes between the two groups

表3 椎體骨折與各實驗室檢測指標相關(guān)性

表4 椎體骨折二元Logistic回歸分析Table 4 Binary logistic regression analysis of vertebral fractures

2.4 TSH、t-PINP/β-CTX用于老年椎體骨折診斷價值

TSH、t-PINP/β-CTX比值與TSH聯(lián)合t-PINP/β-CTX比值檢測相比，TSH+t-PINP/β-CTX比值的AUC最大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，z=5.436、7.21(P均<0.01)，聯(lián)合檢測時敏感性、特異性、陽性預(yù)示值、陰性預(yù)示值分別為81.99%、70.05%、79.3%、73.6%，見圖1、表5。

圖1 TSH、t-PINP/β-CTX比值與TSH聯(lián)合t-PINP/β-CTX比值ROCFig.1 ROC of TSH, t-PINP/β-CTX ratio, and TSH combined with t-PINP/β-CTX ratio

表5 TSH、t-PINP/β-CTX比值與TSH聯(lián)合t-PINP/β-CTX比值診斷分析Table 5 Diagnosis and analysis of TSH, t-PINP/β-CTX ratio, and TSH combined with t-PINP/β-CTX ratio

3 討論

骨骼為機體和運動提供機械支撐，一個健康的骨骼必須通過不斷的骨骼重建來保持，而破骨細胞骨吸收與成骨細胞骨形成的結(jié)合是維持骨結(jié)構(gòu)和強度的關(guān)鍵[6]，如果這一過程失去平衡，那么就會發(fā)生骨丟失、骨過多或骨折。臨床上可以通過檢測血液或尿液中骨轉(zhuǎn)換標志物(BTMs)來了解骨吸收、骨形成速率，推斷骨代謝狀況，用于骨質(zhì)疏松診療及骨折風(fēng)險預(yù)測[7]。BTMs分為骨形成標志物，主要是N-末端I型膠原延伸肽(PINP)、骨鈣素、骨堿性磷酸酶等和骨吸收標志物包括C-末端I型膠原交聯(lián)端肽(CTX-I)、N-末端I型膠原端肽，羥脯氨酸等。IOF和IFCC推薦血清PINP和β-CTX-I作為參考BTMs[8]。

骨轉(zhuǎn)換標志物在原發(fā)性骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險預(yù)測中已多有研究，但在診斷和預(yù)后價值方面仍存在爭議。筆者發(fā)現(xiàn)，在老年骨質(zhì)疏松合并椎體骨折患者中，僅有骨鈣素較未骨折組明顯下降，呈明顯負相關(guān)，盡管25-(0H)D、β-CTX與t-PINP未有明顯變化，但骨鈣素是成骨細胞和破骨細胞之間的重要偶聯(lián)物，表明老年患者骨重建出現(xiàn)解偶聯(lián)，骨吸收和形成的速率變緩，機體骨更新降低。而劉仲宇等[9]研究原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者與對照人群血清骨鈣素水平比較顯示BGP在原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者明顯增加，李國新等[10]發(fā)現(xiàn)PINP、β-CTX絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松骨折組患者明顯高于非骨折組，與本研究不一致，可能與骨折患者的類型和年齡選取有關(guān)，老年骨折患者骨轉(zhuǎn)換標志物變化不一，一方面因增齡致老年骨重建失衡，另一面因增齡和雌激素致老年免疫系統(tǒng)持續(xù)低度活化，致進行性骨丟失[3]，而骨丟失還與骨骼老化過程有關(guān)，也與標志物檢測的生物變異性、檢測標準化、質(zhì)量控制的異質(zhì)性等有關(guān)。但研究表明BTMS值在有和無骨折之間存在較大的重疊，目前國際上對于正常、高或低骨轉(zhuǎn)換的特征還沒有達成一致意見，Alexander等[11-12]利用t-PINP/β-CTX比值研究骨轉(zhuǎn)化狀態(tài)分類及與非椎骨骨折證明在老年患者中，亞型的改變與非椎骨骨折、合并癥和較差的院內(nèi)預(yù)后密切相關(guān)，t-PINP/β-CTX對骨折的存在具有可接受的鑒別能力。因而，在老年椎體骨折患者中，將t-PINP/β-CTX比值作為獨立變量納入研究發(fā)現(xiàn)，t-P1NP/β-CTX比值較非骨折組明顯增加，與骨折發(fā)生呈現(xiàn)明顯正相關(guān)，其校正OR為1.015(95%CI：1.01～1.019)，其CUT-OFF值為91.909時，對椎體骨折鑒別能力為敏感性為94.05，特異性為24.24%，陽性預(yù)示值為62.8%,陰性預(yù)示值為75%，AUC為0.717。

TSH為腺垂體合成和分泌的糖蛋白，臨床結(jié)果表明，低TSH水平與骨丟失增加有關(guān)，TSH通過成骨細胞和破骨細胞中表達的促甲狀腺素受體(TSHR)來對破骨細胞-成骨細胞相互作用的緊密調(diào)節(jié)而發(fā)揮其對骨代謝的作用。Kim等[13]發(fā)現(xiàn)男性和女性的TSH水平與所有骨骼部位的骨密度呈正相關(guān)，從亞臨床甲亢到亞臨床甲減，隨著TSH水平的升高，骨密度穩(wěn)步增加，TSH獨立骨骼效應(yīng)與生化定義的亞臨床甲狀腺功能不全或甲狀腺功能正常的人群具有臨床相關(guān)性。骨丟失和骨折的風(fēng)險與異常TSH水平研究一直不一致，但臨床甲狀腺功能紊亂可明顯影響骨代謝，是老年男性髖部骨折的危險因素[14]，65歲以上血清TSH水平較低的女性，脊椎和髖部骨折的風(fēng)險增加[15]，絕經(jīng)后婦女高于參考范圍的TSH水平與非椎骨骨折降低風(fēng)險相關(guān)。由于人群中無癥狀亞臨床甲狀腺功能紊亂者可高達17%[16]。目前在亞臨床甲減和甲狀腺功能正常的受試者中，骨丟失與甲狀腺功能之間的關(guān)系尚未完全清楚，有的認為亞臨床甲減與骨折風(fēng)險之間無關(guān)系[17-18]。在老年椎體骨折患者，為進一步明確亞臨床甲狀腺功能紊亂對骨代謝和骨折的影響，本研究未納入臨床甲亢和甲減患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，老年骨質(zhì)疏松合并椎體骨折患者TSH含量明顯降低，與椎體骨折發(fā)生呈明顯負相關(guān)，校正OR為0.823(95CI：0.735～0.921)，表明TSH含量可作為老年骨質(zhì)疏松椎體骨折發(fā)生的獨立風(fēng)險因素，因TSH可從多種機制影響骨重建，其含量降低，在老年患者中致骨重建解偶聯(lián)，骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)發(fā)生變化，整體呈現(xiàn)低轉(zhuǎn)換，其對破骨細胞活性的抑制作用大于對成骨細胞的作用，t-P1NP/βCTX比值明顯高于非椎體骨折組，其對椎體骨折的診斷性能顯示，AUC為0.62，CUT-OFF值為3.79時，敏感性為79.37%，特異性為35.58%，陽性預(yù)示值為62.9%，陰性預(yù)示值為55.6%。但與t-P1NP/β-CTX比值用于椎體骨折診斷相似，特異性都不高，本研究將TSH與t-P1NP/β-CTX聯(lián)合診斷，其AUC為0.825，敏感性為81.99%，特異性為70.05%，陽性預(yù)示值為79.3%，陰性預(yù)示值為73.6%，較單獨檢測可以明顯提高診斷性能。

綜上所述，血清TSH水平與t-P1NP/β-CTX比值與老年骨質(zhì)疏松椎體骨折明顯相關(guān)，可預(yù)示其發(fā)生，但總體特異性較低，而TSH與t-P1NP/β-CTX比值聯(lián)合檢測，更具有對老年骨質(zhì)疏松椎體骨折可接受的鑒別能力，可能是其風(fēng)險預(yù)示信息的簡單而廉價的工具。然而，需要在其他隊列中進行確認，以進一步支持這些特征在老年骨科患者的總體適用性。