唐魁韓 陳龍 李凱 郭圣峰 張鞏 孫立*

1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽 550001 2.貴州省人民醫(yī)院，貴州 貴陽 550002

骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)是一種容易引起疼痛、畸形、骨折的全身性骨代謝疾病，影響著患者的生活質(zhì)量，冠心病(coronary heart disease，CHD)是近年來導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一[1]，常與骨質(zhì)疏松共同發(fā)病。既往研究證實(shí)女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松是引發(fā)冠心病的獨(dú)立危險因素[2]，但對于男性骨質(zhì)疏松患者的研究相對較少且具有爭議，孫哲等[3]研究發(fā)現(xiàn)男性骨密度降低與冠狀動脈粥樣硬化之間的相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義，不過該Meta分析并未對患者年齡及骨量減少程度進(jìn)行分段研究，且隨后有病例對照研究發(fā)現(xiàn)，在老年男性骨質(zhì)疏松患者中冠心病的發(fā)病率明顯升高[4]。本文對各數(shù)據(jù)庫中有關(guān)男性骨質(zhì)疏松與冠心病相關(guān)性研究進(jìn)行Meta分析，并根據(jù)患者不同年齡段及不同骨量減少程度進(jìn)行亞組分析，探討男性骨質(zhì)疏松與冠心病之間的關(guān)系。

1 材料和方法

1.1 檢索策略

檢索CNKI、萬方、維普(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、Pubmed、Cochrane、Embase等，檢索時間為建庫至2020年6月，中文檢索詞為“骨質(zhì)疏松”“骨密度”“骨量”“冠心病”“冠狀動脈”，英文檢索詞為“osteoporosis”“bone density”“bone mineral density”“coronary disease”“coronary heart disease”“coronary artery disease”“oronary atherosclerotic”。以Embase檢索為例：Search(osteoporosis:ab，ti OR ‘bone density’:ab，ti OR ‘bone mineral density’:ab，ti) AND (‘coronary disease’:ab，ti OR ‘coronary heart disease’:ab，ti OR ‘coronary artery disease’:ab，ti OR ‘coronary atherosclerotic’:ab，ti)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)國內(nèi)外公開發(fā)表骨質(zhì)疏松與冠心病相關(guān)性的觀察性研究；(2)文獻(xiàn)資料提供了患者年齡、性別及各組患病人數(shù)；(3)雙能X線測量骨密度(骨量正常：T≥-1.0；骨量減少：-2.5

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價

按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)。記錄納入文獻(xiàn)第一作者姓名、發(fā)表時間、各組病例數(shù)、患者年齡及性別、檢查方法等。文獻(xiàn)質(zhì)量檢測參考Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表，包括：(1)研究對象的選擇；(2)組間的可比性；(3)暴露因素的測量。滿分為9分，排除評分低于6分的低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

使用Review Manager 5.3進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)：異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1)，結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小，當(dāng)I2<50%，說明各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)I2>50%時，說明研究間存在較高異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計算合并統(tǒng)計量P值、OR值及95%CI，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。分析異質(zhì)性的來源，進(jìn)行亞組分析。敏感性分析：逐個剔除小樣本研究、NOS評分相對較低的研究，重新計算合并效應(yīng)量，若結(jié)果無明顯改變則說明此次Meta分析結(jié)果可靠。發(fā)表性偏倚分析：繪制漏斗圖，各研究散點(diǎn)基本對稱說明發(fā)表性偏倚得以有效控制。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況

各數(shù)據(jù)庫初步檢索出2 717篇文獻(xiàn)，通過Endnote軟件排除重復(fù)文獻(xiàn)后閱讀標(biāo)題及摘要，篩選出61篇觀察性研究，閱讀全文后排除研究對象不符、信息不全、采用NOS量表評分<6分的研究，最終納入11篇文獻(xiàn)[4-14]，共涉及1 962例患者，包括骨質(zhì)疏松組603例，非骨質(zhì)疏松組(骨量減少和骨量正常)1 359例，發(fā)表時間為2006-2017年(表1)。

2.2 男性骨質(zhì)疏松與冠心病的相關(guān)性分析

異質(zhì)性檢驗(yàn)：共納入11篇文獻(xiàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示I2=49%，采用固定效應(yīng)模型，OR=1.43，95%置信區(qū)間為1.14～1.79，Z=3.08，P<0.01，提示男性骨質(zhì)疏松與冠心病發(fā)生具有顯著的相關(guān)性(圖1)。敏感性分析：逐個剔除小樣本研究、NOS評分相對較低的研究進(jìn)行敏感性分析，去除任一研究后在相應(yīng)效應(yīng)模型中每組OR值均接近原值，結(jié)果無明顯改變。發(fā)表性偏倚分析：漏斗圖中各研究散點(diǎn)偏右，表明入選文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表偏倚(圖2)。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Characteristics of the included studies

圖1 男性骨質(zhì)疏松與冠心病相關(guān)性的森林圖Fig.1 Forest plot of the association between OP and CHD in men

圖2 男性骨質(zhì)疏松與冠心病相關(guān)性的漏斗圖Fig.2 Funnel chart of the association between OP and CHD in men

2.3 亞組分析

為探究男性骨質(zhì)疏松與冠心病的相關(guān)性是否受不同年齡段及不同骨量減少程度的影響，進(jìn)行相關(guān)亞組分析。排除未詳細(xì)記錄各患病組年齡的文獻(xiàn)，剩余8項(xiàng)研究[4-6，9，11-14]根據(jù)病例資料分為中年男性組(40～59歲)和老年男性組(≥60歲)，其中4項(xiàng)研究[4-6，13]記錄了骨質(zhì)疏松、骨量減少及正?；颊呃龜?shù)。

根據(jù)患者不同年齡段進(jìn)行亞組分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示I2=56%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量結(jié)果顯示，中年男性組：OR=0.92，95%置信區(qū)間為0.23～3.69，P>0.05，提示中年男性骨質(zhì)疏松與冠心病發(fā)生無顯著相關(guān)性；老年男性組：OR=1.86，95%置信區(qū)間為1.12～3.08，P<0.05，提示老年男性骨質(zhì)疏松與冠心病發(fā)生有顯著相關(guān)性(圖3)。去除任一研究后在相應(yīng)效應(yīng)模型中每組OR值接近原值，結(jié)果無明顯改變。發(fā)表偏倚分析：中年男性組漏斗圖中各效應(yīng)量散點(diǎn)圖分布偏左，老年男性組其漏斗圖中各研究效應(yīng)量散點(diǎn)圖偏右，可能存在一定發(fā)表偏倚(圖4)。

圖3 男性骨質(zhì)疏松與冠心病相關(guān)性的森林圖(亞組分析)Fig.3 Forest plot of the association between OP and CAD in men (subgroup analysis)

圖4 男性骨質(zhì)疏松與冠心病相關(guān)性的漏斗圖(亞組分析)Fig.4 Funnel chart of the association between OP and CAD in men (subgroup analysis)

根據(jù)患者的不同骨量減少程度進(jìn)行亞組分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示I2=57%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量結(jié)果顯示，中年男性組：OR=1.25，95%置信區(qū)間為0.66～2.36，P>0.05；老年男性組：OR=1.11，95%置信區(qū)間為0.35～3.53，P>0.05，提示男性骨量減少與冠心病發(fā)生無顯著相關(guān)性(圖5)。老年男性組去除任一研究后OR值均接近原值，結(jié)果無明顯改變。由于此亞組研究數(shù)量較少，固未作漏斗圖評價發(fā)表偏倚。

3 討論

圖5 男性骨量減少與冠心病相關(guān)性的森林圖(亞組分析)Fig.5 Forest plot of the association between osteopenia and CAD in men (subgroup analysis)

隨著社會人口老齡化，骨質(zhì)疏松和冠心病的發(fā)病率逐漸增高[15]，高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙、增齡及缺乏運(yùn)動等因素均能同時誘發(fā)骨量降低及冠狀動脈粥樣硬化，但骨質(zhì)疏松與冠心病不僅是共存關(guān)系，還存在一定的相關(guān)性[16]，近年來許多基礎(chǔ)研究也證實(shí)骨質(zhì)疏松與冠心病具有相似的病理機(jī)制，如維生素D代謝異常、炎性因子、雌激素下降、脂質(zhì)氧化等[17]。其中血脂代謝的調(diào)節(jié)在骨質(zhì)疏松與冠狀動脈斑塊的形成中同樣起重要影響，絕經(jīng)后女性患者雌激素下降不僅導(dǎo)致骨質(zhì)疏松加重，同時導(dǎo)致血脂代謝異常，從而加速冠狀動脈粥樣硬化[18]。在治療方面，雙膦酸鹽已顯示出抗動脈粥樣硬化的作用[19]，他汀類藥物也被發(fā)現(xiàn)具有骨保護(hù)作用[20]。Marcovitz等[21]認(rèn)為骨質(zhì)疏松可能成為冠心病患病的有力預(yù)測因子，李潔等[8]和倪曉俊等[22]先后在其研究中驗(yàn)證了這一理論，可能由于老年人身體機(jī)能下降或攝入不足，體內(nèi)鈣和維生素D長期缺乏，使得甲狀旁腺激素代償性分泌增多，導(dǎo)致骨溶解增加，骨鈣流失入血經(jīng)體循環(huán)沉積在血管內(nèi)膜，引發(fā)動脈內(nèi)壁的硬化。在骨代謝中參與調(diào)節(jié)的I型膠原蛋白、骨橋蛋白、骨鈣素和基質(zhì)GLA蛋白也已被證明存在于動脈粥樣硬化病變斑塊中，骨保護(hù)素抑制破骨細(xì)胞分化，它的升高同樣與冠心病的嚴(yán)重程度相關(guān)[23]。徐美林等[24]發(fā)現(xiàn)血清OPG水平與冠狀動脈病變的發(fā)生、發(fā)展和嚴(yán)重程度直接相關(guān)。骨質(zhì)疏松與冠心病同時受炎癥因子的影響，在動脈粥樣硬化過程中可觀察到炎性因子IL-1、IL-6、TNF-α和MMPs分泌增加，其可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞增加而加快骨質(zhì)疏松進(jìn)程[25-26]。

既往對于男性骨質(zhì)疏松與冠心病相關(guān)性的研究較少且具有爭議，為此本研究納入近15年相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析并進(jìn)行了相關(guān)亞組分析，發(fā)現(xiàn)中、老年男性骨量減少與冠心病的發(fā)生并不相關(guān)，與以往研究結(jié)果相符合，但男性骨質(zhì)疏松與冠心病的相關(guān)性受患者年齡影響，在中年男性患者組中這兩種疾病的相關(guān)性并不顯著，但在老年男性患者組中其相關(guān)性具有統(tǒng)計學(xué)意義，對老年男性骨質(zhì)疏松患者行抗骨質(zhì)疏松治療可能起到防治冠心病的作用。既往研究認(rèn)為骨質(zhì)疏松與冠心病的相關(guān)性主要受雌激素水平影響，但通過本研究及近年文獻(xiàn)分析，認(rèn)為隨著年齡的增加人體各方面機(jī)能減退，更多生理病理因素同樣影響著這兩種疾病的發(fā)生發(fā)展，其相關(guān)病理機(jī)制還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

本次Meta分析中年男性組中冠心病的診斷均以冠狀動脈造影或冠狀動脈CT檢查診斷，而老年男性組中有4篇研究未說明篩選冠心病患者的具體方式，雖然冠狀動脈造影檢查目前被認(rèn)為是診斷冠心病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其結(jié)果正常并不能完全否定冠心病，部分患者微小血管堵塞，根據(jù)其主要臨床癥狀、體征，結(jié)合心電圖、實(shí)驗(yàn)室檢查等也可診斷冠心病，所以各研究間可能存在一定測量偏倚，且此次納入的11篇研究中有7篇來自國內(nèi)，覆蓋面較為局限，今后需要多地區(qū)、大規(guī)模、更高質(zhì)量的觀察性研究來完善此次結(jié)果。