裴曉燕 楊永華 趙 偉 張 園 李 珍 溫 晶 田洪青

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院，山東省皮膚病性病防治研究所)，濟(jì)南，250022

青霉素一直是治療梅毒的一線藥物。臨床上青霉素8%的過敏率、肌肉注射帶來的痛苦、梅毒發(fā)病率的逐年上升和梅毒螺旋體耐藥情況的不斷加重、缺乏合適的二線藥物等一直是臨床治療的難題。頭孢曲松作為三代頭孢菌素，對(duì)梅毒的治療效果已經(jīng)得到了證實(shí)。頭孢克肟是第三代口服頭孢菌素，可用于淋病、泌尿生殖系統(tǒng)感染的治療，其抗菌譜和藥代動(dòng)力學(xué)與頭孢曲松類似。本試驗(yàn)將對(duì)頭孢克肟治療早期梅毒的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究選取2018年5月至2020年4月在本院性病門診診治的早期顯性梅毒患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有不安全性行為史或多性伴史，或性伴有梅毒病史或不安全性行為史；(2)有疑似一期或二期梅毒臨床表現(xiàn)；(3)TRUST陽性且滴度≥1∶4，TPPA陽性；(4)青霉素皮試陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)青霉素過敏史；(2)近兩周內(nèi)應(yīng)用過抗生素；(3)肝腎功能不全；(4)孕婦；(5)依從性差；(6)16歲以下患者。在獲取患者知情同意后，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。

1.2 治療方法 實(shí)驗(yàn)組：口服頭孢克肟(珠海金鴻藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090284)，每次100 mg，每日2次，連續(xù)服用15天。對(duì)照組：注射用芐星青霉素(石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20033291)240萬單位，分雙側(cè)臀部肌內(nèi)注射，每周1次，共2次。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治療后每3個(gè)月復(fù)診一次。觀察指標(biāo)：(1)皮疹消退情況和完全消退時(shí)間；(2)血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果；(3)不良反應(yīng)。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：(1)治愈：皮疹消退，TRUST滴度轉(zhuǎn)陰或下降在4倍或以上；(2)治療失?。何催_(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 全文研究數(shù)據(jù)均嚴(yán)格錄入SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共收集患者60例，每組30例，實(shí)驗(yàn)組年齡17～66歲，平均(37.77±14.03)歲；對(duì)照組年齡范圍18～69歲，平均(38.07±14.49)歲，經(jīng)t檢驗(yàn)，P>0.05；實(shí)驗(yàn)組患者中一期梅毒18例，二期梅毒12例；對(duì)照組中顯性梅毒一期梅毒13例，二期梅毒17例。分析兩組患者的年齡、性別比例、疾病分期等數(shù)據(jù)，兩組之間無顯著差別(P>0.05)(表1)。兩組患者同時(shí)患有的其他疾病主要包括衣原體感染、尖銳濕疣、淋病等。

表1 兩組患者基本資料

實(shí)驗(yàn)組治愈率83.3%低于對(duì)照組治愈率90.0%，經(jīng)卡方驗(yàn)證P>0.05，兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。兩組患者經(jīng)治療后3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月TRUST滴度轉(zhuǎn)陰率經(jīng)卡方驗(yàn)證后，P>0.05，即兩組患者的TRUST滴度轉(zhuǎn)陰率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表3)。

表2 兩組患者治愈率對(duì)比(例,%)

表3 兩組患者TRUST滴度轉(zhuǎn)陰率比較(例,%)

實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組皮疹消退平均時(shí)間分別為(18.17±2.13)天、(17.00±2.68)天，兩組經(jīng)t檢驗(yàn)(t=1.671)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在治療過程中,實(shí)驗(yàn)組有1例患者發(fā)生了消化道癥狀，表現(xiàn)為惡心、嘔吐；對(duì)照組2例患者發(fā)生了吉海反應(yīng)，以發(fā)熱、頭痛為主要表現(xiàn)，另1例患者治療后有腹瀉表現(xiàn)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.3%、10.0%，經(jīng)卡方檢驗(yàn)后(χ2=1.071)，P>0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。

3 討論

目前國內(nèi)尚未見頭孢克肟治療早期梅毒相關(guān)報(bào)道，國外已經(jīng)有頭孢克肟治療早期梅毒(包括妊娠梅毒在內(nèi))的二期臨床試驗(yàn)[1,2]。頭孢克肟是一種口服第三代頭孢菌素，其活性譜與頭孢曲松類似。上世紀(jì)80年代，即有學(xué)者發(fā)現(xiàn)頭孢曲松對(duì)梅毒兔模型體內(nèi)的梅毒螺旋體有抑制作用[3]。體外試驗(yàn)顯示頭孢曲松對(duì)梅毒螺旋體的最小抑菌濃度為0.006 μg/mL，這種水平的血藥濃度對(duì)頭孢曲松來說是非常容易達(dá)到的。近年來關(guān)于頭孢曲松對(duì)早期梅毒較好的治療效果已經(jīng)被多個(gè)臨床研究和體外試驗(yàn)報(bào)道，可作為青霉素G的替代藥物。多個(gè)比較頭孢曲松與芐星青霉素治療早期梅毒療效的研究表明，與BPG相比，頭孢曲松對(duì)無癥狀中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的二期梅毒、HIV感染者或孕婦等特殊人群的梅毒以及BPG治療失敗梅毒有更好的治療效果。Marra等[4]發(fā)現(xiàn)，頭孢曲松在腦脊液中濃度高于青霉素。因此，頭孢曲松可能是治療神經(jīng)梅毒的良好選擇。實(shí)際上，芐星青霉素和普魯卡因青霉素很難通過血腦屏障，因此臨床上用水劑青霉素來治療神經(jīng)梅毒。在Cao等[5]進(jìn)行的關(guān)于評(píng)價(jià)頭孢曲松和芐星青霉素G在中國江蘇地區(qū)治療早期梅毒的多中心研究中，在兩組非妊娠且免疫能力正常的早期梅毒患者中分別進(jìn)行連續(xù)10天注射頭孢曲松與每周注射BPG(每周1次，共2周)的治療，比較兩組患者RPR抗體滴度的下降情況，結(jié)果表明頭孢曲松治療方案在未懷孕、有免疫能力的早期梅毒患者中并不劣于BPG；在6個(gè)月和12個(gè)月的隨訪中，頭孢曲松組二期梅毒患者的血清學(xué)應(yīng)答率明顯高于BPG組。關(guān)于這一點(diǎn)，有研究表明頭孢曲松對(duì)神經(jīng)梅毒的所有表現(xiàn)均有效，包括無癥狀病例[6-8]。同時(shí)也有其他研究顯示有高達(dá)30%～40%的梅毒患者在感染早期會(huì)表現(xiàn)出梅毒螺旋體侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的證據(jù)[9]，也許這就是為什么在頭孢曲松的血清應(yīng)答率會(huì)高于BPG。最近一項(xiàng)綜述顯示[10]，每日注射頭孢曲松對(duì)妊娠梅毒患者來說是一種可考慮的替代治療方法，而且頭孢曲松治療對(duì)梅毒，尤其是神經(jīng)梅毒良好的治療效果也已被多次報(bào)道?？紤]到頭孢克肟與頭孢曲松的藥代動(dòng)力學(xué)相似性及其在孕婦治療中的安全性，頭孢克肟或許會(huì)成為治療早期梅毒的可行選擇。

Lukehart未發(fā)表的兔子實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在早期梅毒感染期間，頭孢克肟可對(duì)梅毒螺旋體產(chǎn)生抑制作用。頭孢克肟主要分布于細(xì)胞外液中，系統(tǒng)用藥后可經(jīng)膽道排泄[11]。頭孢克肟已被證明可用于孕婦尿路感染的治療，在羊水中檢出頭孢克肟為(0.85±0.42)μg/mL[12]，大約是梅毒螺旋體的最低抑菌濃度水平的2倍。頭孢克肟有很高的羊水通過率，因此可以考慮在涉及到細(xì)胞膜和胎盤的感染條件下作為治療藥物使用，如用于治療感染梅毒的孕婦以預(yù)防先天梅毒。頭孢克肟也常用于治療淋病。近年的一項(xiàng)meta分析[13]所收集的證據(jù)表明，與氟喹諾酮相比，頭孢克肟是治療淋病感染的有效選擇，成功率超過98%。頭孢克肟半衰期較長，平均3～4小時(shí)，口服單劑量頭孢克肟400 mg，血藥濃度在4小時(shí)內(nèi)最高為4.84 μg/mL，12 h后血藥濃度依然高于1.0 μg/mL。大約50%的吸收劑量在24小時(shí)內(nèi)經(jīng)腎臟排出，約10%通過膽汁排出[14]。

本研究結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組治愈率83.3%低于對(duì)照組治愈率90.0%，P>0.05，兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，即頭孢克肟可有效治療早期梅毒，兩組的皮疹消退平均時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生率經(jīng)檢驗(yàn)P>0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在治療3個(gè)月時(shí)TRUST轉(zhuǎn)陰率均為0，頭孢克肟組在6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月時(shí)的TRUST轉(zhuǎn)陰率均高于BPG組，P>0.05，兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

本實(shí)驗(yàn)證明了頭孢克肟確實(shí)可用于治療早期梅毒。但由于本研究中樣本量較少，得出的兩組治療有效率、治愈率等藥效評(píng)價(jià)指標(biāo)的數(shù)據(jù)可能存在一定誤差。在本研究對(duì)TRUST轉(zhuǎn)陰率的統(tǒng)計(jì)和檢測(cè)僅截止到治療后12個(gè)月，因此所得出TRUST轉(zhuǎn)陰率也存在一定誤差；本研究中未納入妊娠梅毒患者，因此無法判斷兩者對(duì)妊娠梅毒的治療效果。