馬 燕，朱鳳英，牛孟娣，杜欣茹

（河北省衡水市精神病醫(yī)院，河北 衡水 053000）

難治性抑郁癥是指已服用2種或2種以上作用機(jī)制不同的抗抑郁藥，經(jīng)過足量、足療程治療無效或收效甚微的抑郁癥［1］。其主要臨床癥狀為情緒低落、興趣下降、思維遲緩、逃避社交等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［2］。目前，抑郁癥的治療方式主要是藥物治療，但多數(shù)藥物起效緩慢，治療時(shí)間較長，且殘留癥狀較多［3］。帕羅西汀屬選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑，能通過阻止5-HT的再吸收而提高神經(jīng)突觸間隙內(nèi)5-HT的濃度，從而產(chǎn)生抗抑郁作用，但單一藥物治療難治性抑郁癥效果欠佳［4］。米氮平屬α2受體拮抗劑，且具有調(diào)節(jié)5-HT的功能［5］。本研究中探討了帕羅西汀聯(lián)合米氮平治療難治性抑郁癥的臨床療效，以及對患者腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、P物質(zhì)（SP）水平的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第三版）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］并確診；經(jīng)2種不同作用機(jī)制的抗抑郁藥足量治療4周無效。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：對本研究擬用藥物嚴(yán)重過敏；合并嚴(yán)重軀體障礙、肝腎功能不全等疾??；妊娠期或哺乳期；有嚴(yán)重自殺傾向。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2018年3月至2020年3月收治的難治性抑郁癥患者132例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組和聯(lián)合組，各66例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝66）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n＝66）

1.2 方法

兩組患者均予藥物清洗1周，并予鹽酸帕羅西汀片（常州四藥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19980139，規(guī)格為每片10 mg）口服，起始劑量為每次20 mg，1周后增至每次30 mg，2周后增至每次40 mg，3周后增至每次50 mg（最高劑量）。聯(lián)合組患者加用米氮平片（杭州默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20150132，規(guī)格為每片15 mg）口服，起始劑量為每次15 mg，2周后增至每次30 mg。兩組均每日給藥1次，共治療6周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分法［7］評估患者的抑郁程度，滿分50分，評分越高表明抑郁程度越嚴(yán)重。采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）［8］評價(jià)患者的認(rèn)知功能，滿分30分，評分越低表明認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。抽取患者治療前后的空腹靜脈血，離心，分離，得血清，采用酶聯(lián)免疫法檢測BDNF水平；取血漿，采用放射免疫法檢測SP水平。

療效判定：HAMD評分相比治療前減分率≥75%為痊愈，減分率≥50%且＜75%為顯效，減分率≥25%且＜50%為有效，減分率＜25%為無效。總有效＝痊愈＋顯效＋有效。

安全性：觀察治療期間患者食欲缺乏、乏力、便秘、嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n＝66］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n＝66］

表3 兩組患者HAMD評分比較（±s，分，n＝66）Tab.3 Comparison of HAMD scores between the two groups（±s，point，n＝66）

表3 兩組患者HAMD評分比較（±s，分，n＝66）Tab.3 Comparison of HAMD scores between the two groups（±s，point，n＝66）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4、表5同。Note：Compared with those before treatment，*P＜0.05，as well as Tab.4 and Tab.5.

組別常規(guī)組聯(lián)合組t值 P值治療前28.38±2.84 28.42±2.84 0.081 0.936治療2周后24.33±2.43*21.08±2.11*8.204 0.000治療4周后18.52±1.85*15.36±1.54*10.665 0.000治療6周后14.63±1.46*9.36±0.94*24.656 0.000

表4 兩組患者M(jìn)oCA評分比較（±s，分，n＝66）Tab.4 Comparison of MoCA scores between the two groups（±s，point，n＝66）

表4 兩組患者M(jìn)oCA評分比較（±s，分，n＝66）Tab.4 Comparison of MoCA scores between the two groups（±s，point，n＝66）

組別常規(guī)組聯(lián)合組t值 P值治療前23.61±2.36 23.58±2.35 0.073 0.942治療2周后24.92±2.49*26.33±2.63*3.163 0.002治療4周后26.11±2.61*28.06±2.81*4.131 0.000治療6周后27.69±2.77*29.02±2.90*2.694 0.008

3 討論

隨著社會(huì)的快速發(fā)展，抑郁癥發(fā)病率逐年升高。全球約有3.4億人受其困擾，我國抑郁癥發(fā)病率為5%～6%［9］，并且10%～30%的抑郁癥患者經(jīng)足量、足療程典型藥物治療后效果欠佳，發(fā)展成為難治性抑郁癥。目前，臨床常采用新藥治療，并在用藥過程中不斷地評估療效，適時(shí)增大用量來緩解病情，如帕羅西汀，但單用效果欠佳［10-11］。

表5 兩組患者BDNF和SP水平比較（±s，n＝66）Tab.5 Comparison of BDNF and SP levels between the two groups（±s，n＝66）

表5 兩組患者BDNF和SP水平比較（±s，n＝66）Tab.5 Comparison of BDNF and SP levels between the two groups（±s，n＝66）

組別常規(guī)組聯(lián)合組BDNF（μg／L） SP（pg／L）t值 P值治療前20.35±2.04 20.33±2.03 0.057 0.955治療后32.36±3.24*43.57±4.36*16.765 0.000治療前40.35±4.03 40.41±4.04 0.085 0.932治療后38.26±3.83*36.03±3.60*3.447 0.000

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n＝66］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n＝66］

非典型抗精神病藥物有增效作用，聯(lián)合抗抑郁藥物治療難治性抑郁癥效果明顯增強(qiáng)［12］。米氮平不僅對神經(jīng)元末梢突觸前腎上腺素α2自受體和異受體有特定拮抗作用，導(dǎo)致突觸間隙5-HT水平升高，且能通過與中樞的5-HT2及5-HT3相互作用調(diào)節(jié)5-HT功能，同時(shí)具有抗組胺受體的特性，從而起到鎮(zhèn)靜作用［13］。

本研究結(jié)果表明，聯(lián)合組總有效率顯著高于常規(guī)組。治療2，4，6周后，聯(lián)合組患者的HAMD評分顯著低于常規(guī)組，MoCA評分顯著高于常規(guī)組。表明帕羅西汀聯(lián)合米氮平能明顯改善難治性抑郁癥患者的抑郁程度和認(rèn)知功能。

BDNF在抑郁癥病理機(jī)制中起重要作用，BDNF水平降低可導(dǎo)致抑郁；SP屬重要神經(jīng)肽類遞質(zhì)，在調(diào)節(jié)情感行為和應(yīng)激反應(yīng)中起重要作用，與抑郁癥的發(fā)病密切相關(guān)［14-15］。本研究中，聯(lián)合組患者的BDNF水平明顯高于常規(guī)組，SP水平明顯低于常規(guī)組。原因?yàn)榕亮_西汀、米氮平聯(lián)用不僅可阻斷對5-HT的再吸收，增加其在突觸間隙的濃度，并可明顯抑制去甲腎上腺素受體，增加腎上腺能的神經(jīng)傳導(dǎo)，有效發(fā)揮抗抑郁作用，從而升高BDNF水平，降低SP水平。同時(shí)，米氮平有較好的耐受性，幾乎無抗膽堿能作用，其治療劑量對心血管系統(tǒng)無影響，故在本研究中，聯(lián)合組與常規(guī)組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。

綜上所述，帕羅西汀聯(lián)合米氮平治療難治性抑郁癥，可明顯改善患者的抑郁程度和認(rèn)知功能，降低SP水平，升高BDNF水平。