安香珍，張 淼，張 燕，孫 毅，李國英，趙 新，王培培，李亞茹，段媛媛，梁 歡，高振林，陳吉紅

（1.石家莊市第一醫(yī)院中醫(yī)科，石家莊 050011；2.石家莊市第一醫(yī)院腫瘤科，石家莊 050011）

肺癌在我國發(fā)病率和死亡率均高居惡性腫瘤前3位，且均呈逐年增高趨勢，嚴(yán)重威脅患者生命安全。肺腺癌是肺癌常見病理類型之一，占原發(fā)性肺癌總數(shù)40%～50%[1]。晚期肺癌患者一線化療總體緩解率較低，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高；復(fù)發(fā)后多采用以培美曲塞為代表的二線化療方案進(jìn)行挽救，但明顯骨髓抑制反應(yīng)使得相當(dāng)部分患者難以耐受，需減量甚至停止治療[2]。西醫(yī)對于化療后骨髓抑制多采用對癥干預(yù)，必要時(shí)應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子，但整體療效欠佳，對于血小板、血紅蛋白等水平改善作用局限[3]。近年來，中醫(yī)藥被逐漸用于化療后骨髓抑制防治干預(yù)，包括內(nèi)服、外治等多種手段通過多靶點(diǎn)多環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)，在預(yù)防和減輕骨髓抑制方面顯示出一定優(yōu)勢[4]。本研究通過分析歸芪合劑聯(lián)合蜂療預(yù)防肺腺癌患者二線化療后骨髓抑制臨床效果，旨在為化療后骨髓抑制中西醫(yī)結(jié)合預(yù)防方案制定提供更多參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇石家莊市第一醫(yī)院2017 年1 月－2019 年5 月收治的培美曲塞化療后肺腺癌患者124 例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與觀察組，各62 例。對照組，男36 例，女26 例，年齡46～74 歲，平均年齡（62.47±7.80）歲；根據(jù)TNM 分期劃分，III 期40例，IV 期22 例。觀察組，男38 例，女24 例，年齡47～75 歲，平均年齡（62.91±8.15）歲；根據(jù)TNM分期劃分，III 期43 例，IV 期19 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）臨床確診為原發(fā)性肺腺癌[5]；2）一線化療后復(fù)發(fā)；3）年齡≥18歲；4）基線KPS 評分≥60 分；5）PS 評分0～3 分；6）預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞4 周。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）正參加臨床試驗(yàn)或接受聯(lián)合化療；2）重要臟器功能障礙；3）血液系統(tǒng)疾??；4）妊娠、哺乳期女性；5）過敏體質(zhì)；6）臨床資料不全。

1.3 治療方法 2 組均在一線化療復(fù)發(fā)后予培美曲塞單藥治療，劑量500 mg/m2，10 min 內(nèi)完成靜脈輸注，每治療3 周為1 個(gè)周期，共治療6～8 個(gè)周期。對照組采用單純西醫(yī)治療，包括止吐、葉酸和維生素B12補(bǔ)充；觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用歸芪合劑聯(lián)合蜂療治療，歸芪合劑方藥組成：當(dāng)歸20 g，黃芪20 g，熟地黃20 g，干姜10 g，丹參15 g，甘草8 g，每天1 劑，水煎2 次留汁150 mL，早晚分服。蜂療：蜂毒循經(jīng)取穴，選取百會、大椎、曲池、足三里、中脘、關(guān)元、命門，每次每穴用1 只蜜蜂尾刺蜇刺，不留針，拔出尾刺后與穴位周圍再散刺2 次；鮮蜂王漿與成熟蜂蜜以1:2 比例混合，每次10 g 加水100 mL，口服，每天3 次。2 組療程均為4 周。

1.4 觀察指標(biāo) 1）參考WHO 抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行骨髓抑制判定，包括白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板及中性粒細(xì)胞，分為I～I(xiàn)V 級[6]；2）生活質(zhì)量評價(jià)采用KPS 量表，分值0～100 分，分值越高提示生活質(zhì)量越佳；其中較治療前KPS 評分增加≥10 分判定為提高，減少≥10 分判定為降低，2 者中間則判定為穩(wěn)定[6]；3）GM-CSF 水平檢測固相ELISA 法，抽取空腹靜脈血5 mL，3 000 g 離心10 min，取上清待檢；試劑盒由上海艾迪康生物技術(shù)有限公司提供。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以例（%）表示；以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組骨髓抑制總發(fā)生率比較 對照組骨髓抑制總發(fā)生率為41.94%（26/62），觀察組骨髓抑制總發(fā)生率為16.13%（10/62）；觀察組骨髓抑制發(fā)生率顯著低于對照組（P＜0.05）。

2.2 2 組骨髓抑制分級情況比較 見表1。

表1 2 組骨髓抑制分級情況比較（n=62） 例（%）

2.3 2 組KPS 評分變化情況比較 見表2。

表2 2 組KPS 評分變化情況比較（n=62） 例（%）

2.4 2 組治療前后GM-CSF 水平比較 見表3。

表3 2 組治療前后GM-CSF 水平比較（，n =62）μg/L

表3 2 組治療前后GM-CSF 水平比較（，n =62）μg/L

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

3 討論

肺腺癌患者早期癥狀隱匿，70%以上初次診斷即已進(jìn)入中晚期；同時(shí)病情進(jìn)展迅速，生存時(shí)間較短，隨訪5 年生存率常不足20%[7-9]。肺腺癌患者一線用藥后往往在10～12 個(gè)月出現(xiàn)耐藥或疾病進(jìn)展，需通過二線治療進(jìn)行挽救[10]。培美曲塞是目前較為常用的肺癌二線挽救化療方案，可在一定程度上延長患者生存時(shí)間，但治療后骨髓抑制現(xiàn)象嚴(yán)重，可見WBC 降低、感染、貧血及出血等癥狀，相當(dāng)部分患者無法足劑量足療程完成治療[11-13]。

目前西醫(yī)對于化療后患者多采用對癥干預(yù)，如出現(xiàn)骨髓抑制傾向可通過粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行輔助防治，但存在效果維持時(shí)間短、不良反應(yīng)多等問題，難以滿足臨床需要[14-15]。中醫(yī)認(rèn)為骨髓抑制屬于“血虛”范疇，而化療后骨髓抑制則可歸于癌性貧血范疇，其基本病機(jī)為脾腎損傷，氣血虧虛[16-17]；氣為血帥，血為氣母，氣虛無法推動血行，血虛則難以濡養(yǎng)血脈；寒邪夾雜還可使血行減慢，化為血瘀；患者可見面色不華，氣短乏力、頭暈心悸及神疲形寒諸證[18]。故中醫(yī)防治化療后骨髓抑制當(dāng)將補(bǔ)氣養(yǎng)血、通絡(luò)散寒作為基本治則。

本研究所用歸芪合劑組分中黃芪補(bǔ)中益氣，固表升陽[19]，具補(bǔ)而不膩之特點(diǎn)，為君藥；當(dāng)歸養(yǎng)血活血，熟地黃滋陰補(bǔ)血，配伍黃芪可協(xié)同發(fā)揮生血、行氣及散瘀之功效[20]，為臣藥；干姜溫陽通脈、散寒活血，丹參活血散結(jié)、通經(jīng)止痛，為佐藥，甘草能夠調(diào)和諸藥，補(bǔ)血不滯，行氣不竄，共補(bǔ)氣生血、散寒祛瘀之功效。中醫(yī)藥理學(xué)研究證實(shí)，黃芪黃酮可提高模型動物NK細(xì)胞活性，延緩骨髓細(xì)胞凋亡進(jìn)程[21]；當(dāng)歸提取物能夠增強(qiáng)粒系造血功能，減輕化療對于骨髓造血能力抑制[22]；干姜?jiǎng)t具有刺激骨髓細(xì)胞增殖分化、提高造血相關(guān)細(xì)胞因子合成速率等多種作用[23]。

蜂療是一種經(jīng)典中醫(yī)外治手段。蜂毒屬于天然生物毒素，主要活性包括蜂毒肽、蜂毒神經(jīng)肽、磷脂酶A2、透明質(zhì)酸酶、多巴胺及組織胺等；多肽類中蜂毒肽占蜂毒干重50%以上，具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤及抑制血小板聚集等多方面作用。蜂針?biāo)x穴位刺激還可走調(diào)理臟腑氣血，扶正祛邪之效應(yīng)，可加快免疫系統(tǒng)和造血功能恢復(fù)[24]。蜂王漿中王漿酸、α-壬烯酸、癸二酸等不飽和脂肪酸及多肽類物質(zhì)均能夠增加血清總蛋白和丙種球蛋白含量，激活T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞活性，從而達(dá)到增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能的作用[25]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組骨髓抑制發(fā)生率，I～I(xiàn)I級白細(xì)胞、紅細(xì)胞及中性粒細(xì)胞抑制發(fā)生率及II 級血小板抑制發(fā)生率均顯著低于對照組（P＜0.05）；觀察組KPS 評分提高和穩(wěn)定比例均顯著高于對照組，KPS評分降低比例均顯著低于對照組（P＜0.05），提示歸芪合劑聯(lián)合蜂療方案用于肺腺癌化療后患者在預(yù)防骨髓抑制反應(yīng)和改善生活工作質(zhì)量方面具有優(yōu)勢；觀察組治療后GM-CSF 水平顯著高于對照組（P＜0.05）；對照組治療后GM-CSF 水平顯著低于治療前（P＜0.05），則證實(shí)肺腺癌二線化療后在西醫(yī)干預(yù)基礎(chǔ)上輔以歸芪合劑聯(lián)合蜂療有助于提高機(jī)體GM-CSF 表達(dá)，這可能是該方案療效更佳潛在機(jī)制。已有研究顯示，GM-CSF 是一類主要由T 淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的多肽類生長因子，其在人體可發(fā)揮高效廣譜免疫功能調(diào)節(jié)作用，有效改善造血功能，刺激白細(xì)胞生成，增加造血前體細(xì)胞和成熟血細(xì)胞存活時(shí)間，加快相關(guān)血細(xì)胞和免疫細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)吞噬細(xì)胞吞噬[26]，還能夠促進(jìn)巨核細(xì)胞和紅細(xì)胞生長分化[27]。

綜上所述，歸芪合劑聯(lián)合蜂療用于肺腺癌化療后患者可有效預(yù)防骨髓抑制發(fā)生，提高生存質(zhì)量，這一療效優(yōu)勢形成可能與該方案能夠更有效上調(diào)GM-CSF表達(dá)有關(guān)。