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福建中醫(yī)藥大學(xué)護理學(xué)院,福建350122

肩手綜合征(shoulder-hand syndrome,SHS)又稱為反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(reflex sympathetic dystrophy,RSD),是腦卒中病人常見并發(fā)癥之一,典型表現(xiàn)為患側(cè)肩臂疼痛、活動受限、患手腫脹及皮膚改變等,長久可致局部肌肉萎縮及手指畸形[1]。有研究指出,腦卒中后肩手綜合征的發(fā)生率為12.5%～70.0%[2]。目前,對于肩手綜合征的發(fā)病機制尚不明確且無特異性治療手段,主要以對癥治療為主。熏蒸療法是通過中藥的藥理作用加上熏蒸的熱力作用,使藥物直接作用于局部,迅速改善局部血液循環(huán)從而達到治療效果的一種中醫(yī)外治技術(shù)[3]。熏蒸療法用于治療肩手綜合征的報道眾多,但現(xiàn)有的研究大多為非多中心、大樣本隨機對照試驗,且干預(yù)措施存在差異,對于熏蒸療法治療肩手綜合征的有效性尚缺乏循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評價。故本研究通過對熏蒸療法治療腦卒中后肩手綜合征的臨床隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價并對其結(jié)果進行Meta回歸分析,以期客觀評價其治療腦卒中后肩手綜合征的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型

熏蒸療法治療腦卒中后肩手綜合征的臨床隨機對照試驗,無論是否設(shè)盲,語言不限且數(shù)據(jù)信息完整。

1.1.2 研究對象

病人診斷符合《中國各類主要腦血管病診斷要點》[4]中腦卒中診斷標準,并經(jīng)影像學(xué)檢查確診為腦血管疾??；肩手綜合征診斷符合《腦卒中康復(fù)指南》[5]中肩手綜合征診斷標準；排除因腦外傷、心肌梗死等原因引起的肩手綜合征或上肢功能障礙；病人性別、年齡不限。

1.1.3 干預(yù)措施及對照措施

對照組為常規(guī)治療或康復(fù)訓(xùn)練或其他療法,試驗組在對照組基礎(chǔ)上增加熏蒸療法治療或熏蒸療法治療結(jié)合其他療法。

1.1.4 結(jié)局指標

主要結(jié)局指標包括：簡化Fugl-Meyer上肢運動功能評分量表(FMA),FMA得分越高說明上肢運動功能越好；視覺模擬疼痛量表(Visual Analogue Scale,VAS),VAS得分越低說明疼痛程度降低。次要結(jié)局指標包括臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2 排除標準

①重復(fù)發(fā)表的文獻；②研究設(shè)計不合理的文獻；③研究中數(shù)據(jù)不完整或數(shù)據(jù)前后不一的文獻。

1.3 檢索策略

計算機檢索EMbase、PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普數(shù)據(jù)庫。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式,并檢索同義詞、近義詞,檢索年限均為各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年3月1日,具體檢索策略可根據(jù)各數(shù)據(jù)庫調(diào)整。中文檢索詞包括“卒中”(或“中風”“腦血管意外”“腦栓塞”“腦?！薄捌c”“腦血栓”“蛛網(wǎng)膜下腔出血”“腦出血”“腦血管障礙”“腦缺血”“腦血管病”)、“反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良綜合征”(或“肩手綜合征”“SHS”)、“熏蒸療法”(或“中藥熏蒸法”“中藥熏蒸”)；英文檢索詞包括stroke(OR“cerebrovascular disorders”“stroke*”“cerebrovascular accident*”“CVA*cerebrovascular accident”“apoplexy”“brain vascular accident*”“cerebral vascular accident*”“acute stroke*”“cerebral stroke*”“cerebrovascular stroke*”“cerebrovascular apoplexy”“cerebrovascular disorder*”“cerebral vascular disorder*”“ischemia*”“hemorrhage*”“infarction*”“hemiplegia”)、reflex sympathetic dystrophy(OR“shoulder-hand syndrome”“shoulder hand syndrome”“shoulder-hand syndromes”“syndrome,shoulder-hand”“syndromes,shoulder-hand”)、Chinese medicine fumigation。同時追溯納入研究的參考文獻,以保證文獻查全。

1.4 評價方法

1.4.1 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名評價員按照納入和排除標準獨自瀏覽題目和摘要選擇相關(guān)文獻,排除明顯不相關(guān)文獻,對可能符合納入標準的文獻查找全文并逐一閱讀,確定是否納入研究,并進行交叉核對,2名評價員意見不一致時,雙方進行討論解決,必要時咨詢第3名評價員。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括納入文獻的基本信息(標題、第一作者、發(fā)表年限)、研究特征(樣本量、隨機分組方法、干預(yù)時間、干預(yù)措施、結(jié)局指標等)。

1.4.2 納入文獻偏倚風險評估

由2名評價員按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Cochrane偏倚風險評估工具進行獨立評價并交叉核對,主要從選擇(包括隨機序列產(chǎn)生和分配隱藏)、實施(包括對研究者和受試者施盲)、測量(研究結(jié)局盲法評價)、隨訪(結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性)、報告(選擇性報告研究結(jié)果)及其他(其他偏倚來源)等6個方面總計7個條目對偏倚風險進行評價。依次對每個條目做出“低風險偏倚”“高風險偏倚”“不清楚”的判定結(jié)果。若結(jié)果存在分歧,雙方進行討論解決,必要時咨詢第3名評價員。達成共識后形成最終文獻的質(zhì)量評價,將其錄入RevMan 5.3軟件制作成最終偏倚風險評估圖。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。首先進行異質(zhì)性檢驗,以P≤0.1或I2≥50%時為異質(zhì)性較大,選用隨機效應(yīng)模型計算合并統(tǒng)計量；反之,P>0.1或I2<50%，說明多個同類研究異質(zhì)性可以接受,選用固定效應(yīng)模型計算合并統(tǒng)計量。采用StataSE12.0軟件進行Meta回歸分析,探索異質(zhì)性來源,并根據(jù)異質(zhì)性來源進行亞組分析。若結(jié)局指標為二分類變量則選擇相對危險度(relative risk，RR)作為效應(yīng)量；若為連續(xù)性變量,則根據(jù)納入的臨床研究是否采用同一評價量表,選擇均方差(MD)或標準化均方差(SMD)作為效應(yīng)量。該研究結(jié)局指標均采用同一評價量表,因此采用均方差作為效應(yīng)量。各效應(yīng)量均用95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)表示,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。敏感性分析采用逐一去除文獻法檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及檢索結(jié)果

初步檢索獲得相關(guān)文獻共125篇,其中中文文獻122篇,英文文獻3篇。經(jīng)NoteExpress軟件查重后得到51篇,閱讀題目、摘要后得到21篇。閱讀全文后排除6篇,其中有2篇文獻不符合干預(yù)措施納入標準,3篇文獻不符合隨機對照試驗研究設(shè)計類型,1篇文獻主要結(jié)局指標FMA數(shù)據(jù)有誤。最終納入15篇隨機對照試驗[6-20],均為中文文獻15篇,共1 093例病人。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻的基本特征(見表1)

表1 納入文獻基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

納入的15篇文獻中,2篇文獻描述使用隨機數(shù)字表法進行隨機分組[10,17],1篇文獻描述使用信封法進行隨機分組[8],1篇文獻描述使用抽簽法進行隨機分組[21]；所有納入文獻均未對分配隱藏方案進行描述；1篇文獻對受試者實施單盲法[17],其余文獻均未提及盲法；13篇文獻結(jié)果數(shù)據(jù)完整,2篇文獻未提及結(jié)果數(shù)據(jù)完整性問題[9,15]；1篇文獻出現(xiàn)報告不完全的情況[14],1篇文獻報告使用了未事先申明的測量指標[19]；所有文獻無其他偏倚來源或不清楚。具體風險偏倚評估見圖2。

圖2 納入文獻的偏倚風險比例圖

2.4 Meta分析結(jié)果

FMA及VAS為連續(xù)性變量且評價采用相同評價量表,采用MD作為效應(yīng)量；臨床療效為二分類變量,采用RR作為效應(yīng)量；不良反應(yīng)發(fā)生情況作為結(jié)局指標的文獻僅有1篇,故采用描述性分析。通過異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn),連續(xù)性變量FMA及VAS的各項研究異質(zhì)性較大(P≤0.1或I2≥50%),選擇隨機效應(yīng)模型進行Meta分析,并采用StataSE12.0軟件進行Meta回歸分析,探索異質(zhì)性來源。

2.4.1 FMA評分

10項研究[7,9-12,14-17,20]均采用FMA對上肢運動功能進行評定。異質(zhì)性檢驗,P<0.000 01,I2=80%。Meta分析結(jié)果顯示，熏蒸療法能改善腦卒中后肩手綜合征病人上肢運動功能。試驗組均優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=8.06,95%CI(6.05,10.07),Z=7.85,P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 熏蒸療法對腦卒中后肩手綜合征病人FMA評分影響的Meta分析

2.4.2 VAS評分

6項研究[7,9,12,15,17,20]均采用VAS對疼痛情況進行評定,異質(zhì)性檢驗,P<0.000 01,I2=96%。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組均優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.40,95%CI(-2.09,-0.72),Z=4.04,P<0.000 1]。表明熏蒸療法能改善腦卒中后肩手綜合征病人疼痛情況、降低VAS評分。詳見圖4。

圖4 熏蒸療法對腦卒中后肩手綜合征病人VAS評分影響的Meta分析

2.4.3 療效評定

13項研究[6-13,15,17-20]均采用臨床療效作為結(jié)局指標,異質(zhì)性檢驗,P=0.55,I2=0%。臨床療效一般分為治愈、顯效、有效、無效4個等級,但由于目前Meta分析只能對二分類變量進行合并分析,并通過閱讀文獻得知所納入研究總有效率=(治愈人數(shù)+顯效人數(shù)+有效人數(shù))/總?cè)藬?shù)×100%,故將治愈、顯效、有效統(tǒng)一歸為有效。Meta分析結(jié)果顯示,試驗組均優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.24,95%CI(1.17,1.32),Z=7.33,P<0.000 01]。表明熏蒸療法能提高腦卒中后肩手綜合征病人療效。詳見圖5。

圖5 熏蒸療法對腦卒中后肩手綜合征病人療效評定影響的Meta分析

2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

所納入的15項研究中僅有1篇文獻提及不良反應(yīng)發(fā)生情況。劉青等[7]研究表明,在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上采用中藥熏蒸聯(lián)合肢體功能鍛煉治療腦梗死后肩手綜合征,病人消化道反應(yīng)、嗜睡及燙傷等不良反應(yīng)發(fā)生情況合計6例(18.75%),對照組不良反應(yīng)發(fā)生情況合計5例(15.63%),兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),提示熏蒸療法治療具有較好的安全性。

2.4.5 Meta回歸分析

2.4.5.1 FMA評分的Meta回歸分析

為了進一步探索影響FMA評分的異質(zhì)性來源,分別從干預(yù)措施、干預(yù)時間、熏蒸機器、熏蒸時間、病人平均年齡等方面進行Meta回歸分析。結(jié)果如表2所示,干預(yù)措施、干預(yù)時間、熏蒸機器、病人平均年齡對異質(zhì)性影響無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),而熏蒸時間對異質(zhì)性影響有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),可見影響FMA評分的異質(zhì)性來源為熏蒸時間。

表2 影響FMA評分的異質(zhì)性因素Meta回歸分析結(jié)果

2.4.5.2 VAS評分的Meta回歸分析

為了進一步探索影響VAS評分的異質(zhì)性來源,分別從干預(yù)措施、干預(yù)時間、熏蒸機器、熏蒸時間、病人平均年齡等方面進行Meta回歸分析。結(jié)果如表3所示,干預(yù)措施、干預(yù)時間、熏蒸機器、熏蒸時間對異質(zhì)性影響無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),而病人平均年齡對異質(zhì)性影響有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),可見影響VAS評分的異質(zhì)性來源為病人平均年齡。

表3 影響VAS評分的異質(zhì)性因素Meta回歸分析結(jié)果

2.5 Meta亞組分析結(jié)果

根據(jù)Meta回歸分析結(jié)果可知,影響FMA評分異質(zhì)性的來源為熏蒸時間,而影響VAS評分異質(zhì)性的來源為病人平均年齡。因此,分別對FMA評分及VAS評分進行亞組分析。

2.5.1 不同熏蒸時間對腦卒中后肩手綜合征病人FMA評分影響的Meta分析

6篇文獻[7,9,12,15-17]的熏蒸時間為30 min,異質(zhì)性檢驗,P=0.22,I2=28%,亞組分析結(jié)果顯示,兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=10.24,95%CI(8.78,11.69),Z=13.79,P<0.000 01]；2篇文獻[11,20]的熏蒸時間為40 min,異質(zhì)性檢驗,P=0.93,I2=0%,亞組分析結(jié)果顯示,兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=6.53,95%CI(5.21,7.86),Z=9.66,P<0.000 01]。詳見圖6。

圖6 不同熏蒸時間對腦卒中后肩手綜合征病人FMA評分影響的Meta分析

2.5.2 不同年齡腦卒中后肩手綜合征病人VAS評分影響的Meta分析

3篇文獻[7,12,17]腦卒中病人年齡≤60歲,異質(zhì)性檢驗,P=0.19,I2=40%,亞組分析結(jié)果顯示,兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.99,95%CI(-2.37,-1.61),Z=10.25,P<0.000 01]；3篇文獻[9,15,20]中病人年齡>60歲,異質(zhì)性檢驗,P=0.37,I2=0%,亞組分析結(jié)果顯示,兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.76,95%CI(-0.83,-0.70),Z=22.99,P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 不同年齡腦卒中后肩手綜合征病人VAS評分影響的Meta分析

2.6 敏感性分析

納入的部分研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,故對納入文獻≥3篇的組別通過逐篇去除文獻進行敏感性分析,探索其異質(zhì)性來源及其結(jié)果的穩(wěn)定性。雖然去除部分研究可使異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2值發(fā)生質(zhì)的改變,但均未對Meta分析結(jié)果產(chǎn)生本質(zhì)性改變,差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),與敏感性分析前的Meta分析結(jié)果一致,說明分析結(jié)果相對穩(wěn)定,具體敏感性分析結(jié)果見表4。

表4 敏感性分析結(jié)果

2.7 發(fā)表偏倚風險評估

繪制漏斗圖評估熏蒸療法對腦卒中后肩手綜合征病人臨床療效影響的發(fā)表偏倚,結(jié)果顯示熏蒸療法對腦卒中后肩手綜合征病人的療效評定漏斗圖基本對稱,存在發(fā)表偏倚的風險較低。詳見圖8。

圖8 中藥熏蒸對腦卒中后肩手綜合征病人療效評定的發(fā)表偏倚風險評估圖

3 討論

3.1 熏蒸療法在肩手綜合征病人應(yīng)用中的優(yōu)勢

在中醫(yī)的范疇中,肩手綜合征從病名上分析大多歸屬于“痹癥”。對于其病因病機的認識,不同的學(xué)者提出各異的觀點,或認為中風病人本身存在氣虛血瘀[21],或認為偏癱加之外邪導(dǎo)致氣血痹阻[22],或認為中風后病理產(chǎn)物堆積所致[23]。綜上所述,肩手綜合征是由于氣虛、血瘀、痰濁及外邪等導(dǎo)致的經(jīng)絡(luò)阻滯不通,進而出現(xiàn)疼痛、腫脹等癥狀[24]。經(jīng)絡(luò)阻滯不通產(chǎn)生瘀血,瘀血又引起經(jīng)絡(luò)的痹阻,如此周而復(fù)始,癥狀不斷加重。因此,活血化瘀、疏經(jīng)通絡(luò)是肩手綜合征病人最重要的治則。熏蒸療法是中醫(yī)外治技術(shù)之一,廣泛應(yīng)用于肩手綜合征病人,主要通過舒經(jīng)活絡(luò)方的藥理作用配合熏蒸的熱力作用,達到改善患肢血液循環(huán),緩解肌肉痙攣,促進組織再生以及刺激外周神經(jīng)調(diào)節(jié)大腦皮層興奮,加快局部炎癥物質(zhì)吸收從而減輕疼痛等療效。熏蒸療法操作簡便,易被病人及病人家屬所接受,從而達到持續(xù)康復(fù)的效果。

3.2 熏蒸療法系統(tǒng)評價及Meta回歸結(jié)果分析

該研究納入15篇文獻,共1 093例病人,Meta分析結(jié)果顯示,熏蒸療法能明顯改善肩手綜合征病人上肢運動功能、減輕疼痛、提高療效,是治療肩手綜合征病人的有效手段,并且Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。對于不良反應(yīng)發(fā)生情況等安全性指標較少提及,僅有1篇文獻表明中藥熏蒸具有良好的安全性,建議后續(xù)研究增加安全性指標的觀測報告。在對影響FMA評分、VAS評分的異質(zhì)性來源探討過程中,未發(fā)現(xiàn)干預(yù)措施、干預(yù)時間、熏蒸機器對異質(zhì)性有顯著的影響,但從熏蒸時間、病人平均年齡等角度探討異質(zhì)性時,發(fā)現(xiàn)熏蒸時間是影響FMA評分較為明顯的異質(zhì)性來源,而病人平均年齡是影響VAS評分較為明顯的異質(zhì)性來源,均具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3 熏蒸療法不同異質(zhì)性來源亞組分析

根據(jù)異質(zhì)性來源進行亞組分析,各組異質(zhì)性顯著降低。不同熏蒸時間對肩手綜合征病人上肢運動功能的改善具有不同的效果,亞組分析結(jié)果顯示,熏蒸時間30 min及40 min均可明顯改善病人上肢運動功能；而病人不同平均年齡對疼痛的改善亦具有不同的效果,考慮為疼痛為主觀感受且疼痛閾具有個體差異性,不同年齡對疼痛閾具有一定的影響作用。由于熏蒸時間為20 min及45 min的納入研究分別僅有1篇,且各研究之間存在較大的異質(zhì)性,療效尚無法判斷,故采用描述性分析。喻玲玲等[14]研究顯示,中藥熏蒸20 min可明顯改善病人上肢運動功能,且療效優(yōu)于單純進行康復(fù)訓(xùn)練(P<0.05)；明淑萍等[10]研究顯示，中藥熏蒸45 min可明顯改善病人上肢運動功能,且療效優(yōu)于單純進行康復(fù)訓(xùn)練(P<0.05)。

3.4 研究的局限性及啟示

該研究敏感性分析后雖Meta分析結(jié)果并未發(fā)生質(zhì)的改變,結(jié)果相對穩(wěn)定,但各研究間仍存在較大的異質(zhì)性和局限性。綜合分析造成其異質(zhì)性及局限性的因素可能來源于以下幾個方面：①雖然檢索不限制語言,但由于選題局限于中醫(yī),因此最終符合納入標準的研究均為中文文獻,可能會存在一定的語言偏倚；②受條件限制,可能有一些未發(fā)表的文獻漏檢；③部分納入文獻的研究方案描述不清楚；④納入文獻中基線資料、中藥熏蒸所用藥方、熏蒸機器、干預(yù)時間、干預(yù)措施等均存在差異；⑤納入研究的文獻均為小樣本臨床隨機對照試驗,且多數(shù)研究的結(jié)局指標測量工具以量表為主,缺乏客觀指標,導(dǎo)致研究結(jié)果主觀性較強；⑥納入研究的文獻方法學(xué)質(zhì)量有待提高,如隨機分配方案的隱藏、盲法的實施等；⑦在亞組分析中,個別亞組(熏蒸時間20 min、熏蒸時間45 min)納入文獻較少,樣本量不足。對未來研究的啟示：①今后研究應(yīng)擴大樣本量,規(guī)范結(jié)局指標及評價方法,并增加安全性指標及客觀指標；②嚴謹科研設(shè)計,確保隨機方案的隱藏,適當使用盲法或使用安慰劑作為對照組；③對于退出試驗或失訪的病人應(yīng)妥善處理并詳細報道研究設(shè)計方案及研究結(jié)果；④仍需進行多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床隨機對照試來驗證中藥熏蒸治療腦卒中后肩手綜合征的臨床療效。