孫平 楊仕林 朱雯華 盧家紅 陳倩 田國(guó)紅

(1復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031；2復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科上海 200040)

慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹(chronic progressive external ophthalmoplegia， CPEO)為一組以慢性進(jìn)展性雙側(cè)上瞼下垂、眼球運(yùn)動(dòng)廣泛障礙為主要臨床特征的線粒體疾病。由于導(dǎo)致眼肌麻痹的疾病種類繁多，很多神經(jīng)系統(tǒng)肌源性病變及神經(jīng)肌肉接頭病變均可累及眼外肌，表現(xiàn)為相似的眼部癥狀。本文通過(guò)對(duì)1例以上瞼下垂首診眼科的CPEO患者的臨床特征分析，希望加強(qiáng)眼科醫(yī)師對(duì)該類疾病的早期識(shí)別和正確處理。

1 病例

患者女性，43歲，因進(jìn)行性雙側(cè)眼瞼下垂數(shù)年來(lái)診。患者于7～8年前發(fā)現(xiàn)雙眼上瞼下垂，并呈現(xiàn)緩慢進(jìn)展趨勢(shì)。無(wú)明顯視物成雙及晨輕暮重的現(xiàn)象。否認(rèn)家族中類似病史及其他遺傳病史。神經(jīng)眼科查體：神清、語(yǔ)利。最佳矯正視力：右眼0.7，左眼0.9。雙側(cè)瞼裂高度5 mm。雙眼上瞼下垂，遮蓋瞳孔2/3。雙眼水平與垂直運(yùn)動(dòng)均受限(圖1)。前節(jié)未見(jiàn)異常，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，眼底雙側(cè)視盤邊界清，右側(cè)視盤色略淡，未見(jiàn)視網(wǎng)膜色素樣改變(圖2)。神經(jīng)系統(tǒng)查體：雙側(cè)咀嚼肌力略減弱。左側(cè)鼻唇溝變淺。雙眼閉目正常。吞咽無(wú)困難。四肢除下肢屈髖肌力4+級(jí)，余肢體肌力5級(jí)，深淺感覺(jué)、腱反射均正常，病理征未引出。眼眶增強(qiáng)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRⅠ)示雙側(cè)眼外肌彌漫變細(xì)，眶內(nèi)脂肪填充(圖3)。線粒體全基因(mitochondrial DNA，mtDNA)檢查未見(jiàn)異常，與線粒體功能相關(guān)的核基因MYH2基因突變(c.2266G＞A)，提示包涵體肌病。將患者轉(zhuǎn)診至神經(jīng)科進(jìn)一步檢查。肌肉MRⅠ示雙側(cè)臀大肌、股二頭肌長(zhǎng)頭、半腱肌肌萎縮、脂肪浸潤(rùn)。肌電圖示輕度肌源性損害肌電改變。血糖及血乳酸在正常范圍。左側(cè)肱二頭肌肌肉活檢，免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)破碎紅纖維(ragged-red fiber)、琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase，SDH)過(guò)度表達(dá)(破碎藍(lán)纖維，ragged-blue fiber)及細(xì)胞色素氧化酶(cytochrome oxidase，COX)染色陰性(圖4)。肌肉組織送檢基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)線粒體mtDNA全長(zhǎng)m12127-14377單重缺失，符合線粒體基因組的單重缺失綜合征。最終診斷為CPEO?；颊吆笥谡慰菩猩喜€下垂手術(shù)，采用額肌懸吊術(shù)式，術(shù)后外觀滿意(圖5)，遠(yuǎn)期效果繼續(xù)隨訪中。

2 討論

CPEO是以雙側(cè)眼瞼下垂、眼球運(yùn)動(dòng)彌漫受限，或合并其他系統(tǒng)性疾病的線粒體功能障礙所導(dǎo)致的一組疾病。CPEO合并其他系統(tǒng)病變時(shí)稱為CPEO疊加綜合征(CPEO plus syndrome)。早在1868年，von Grafe 即 報(bào) 道 了1例CPEO病例，但發(fā)病機(jī)制及基因?qū)W改變不詳。數(shù)十年后通過(guò)對(duì)CPEO患者眼外肌及四肢肌肉的組織化學(xué)分析發(fā)現(xiàn)了破碎紅纖維(肌纖維內(nèi)線粒體的異常聚集)，提示該類疾病為線粒體疾病。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，mtDNA大片段缺失、點(diǎn)突變及與線粒體功能密切相關(guān)的核基因突變進(jìn)一步證實(shí)CPEO及CPEO疊加綜合征是一類線粒體疾病[1]。

圖1 慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹患者九眼位圖 雙側(cè)眼瞼下垂、眼球水平運(yùn)動(dòng)及垂直運(yùn)動(dòng)均明顯受限。

圖2 雙眼底視盤 邊界清，右眼視盤色略淡，左眼視盤色紅，未見(jiàn)視網(wǎng)膜色素樣改變。

圖3 眼眶MRI 眼外肌彌漫萎縮變細(xì)：A.軸位T1WⅠ增強(qiáng)掃描；B.冠狀位T1WⅠ增強(qiáng)掃描；C.冠狀位T2WⅠ。

圖4 左側(cè)肱二頭肌肌肉活檢 A. HE染色；B. Gomori 三色染色示破碎紅纖維(箭頭)；C. COX染色示COX陰性纖維(箭頭)；D. SDH 染色示過(guò)度反應(yīng)的破碎藍(lán)纖維(箭頭)。

圖5 患者行額肌懸吊上瞼下垂手術(shù)后外觀改善

CPEO眼部癥狀可發(fā)生于任何年齡，通常起病隱匿，并呈現(xiàn)進(jìn)行性加重。雙眼對(duì)稱性上瞼下垂是CPEO患者最易發(fā)覺(jué)的癥狀，部分患者可因上瞼下垂而采取抬頭仰頜的代償頭位。臨床偶見(jiàn)上瞼下垂呈現(xiàn)非對(duì)稱性。疾病早期，眼外肌麻痹表現(xiàn)為各方向掃視運(yùn)動(dòng)遲緩、不到位。隨病情惡化，晚期眼肌麻痹呈完全性。由于眼外肌對(duì)稱性廣泛受累，且病變慢性進(jìn)展產(chǎn)生單眼抑制，因此患者少有復(fù)視的主訴，或復(fù)視并不是就診的突出癥狀。斜視檢查通常能夠發(fā)現(xiàn)眼球各向運(yùn)動(dòng)不充分，尤其是水平運(yùn)動(dòng)較垂直運(yùn)動(dòng)障礙更加明顯，且外斜視較內(nèi)斜視更為常見(jiàn)。幼年發(fā)病患者嚴(yán)重的上瞼下垂及斜視可導(dǎo)致弱視?；颊咄撞皇芾邸；颊咭部沙霈F(xiàn)眼輪匝肌、面肌及四肢肌肉無(wú)力[2]。

CPEO基因突變具有相當(dāng)大的異質(zhì)性。50%為散發(fā)型，以mtDNA單重大片缺失為代表，且并不遺傳給下一代。同樣的大片段缺失還可導(dǎo)致臨床表現(xiàn)各異的線粒體病變，如Kearns-Sayre綜 合 征(Kearns-Sayre syndrome，KSS)。作 為CPEO的一個(gè)特殊類型，KSS患者除眼外肌麻痹外，尚伴有色素性視網(wǎng)膜病變及心臟傳導(dǎo)阻滯，于1958年被Kearns和Sayre報(bào)道[3]。近期研究[4-5]顯示，不同的缺失位點(diǎn)與缺失范圍與CPEO及多種CPEO疊加綜合征的臨床表型密切相關(guān)。另外50%的CPEO患者可為常染色體顯性(autosomal dominant，AD)、常染色體隱性(autosomal recessive，AR) 或母系遺傳的方式。其中核基因POLG1、POLG2、ANT1及OPA1等為常見(jiàn)基因突變。這些基因產(chǎn)物對(duì)線粒體穩(wěn)定性維持及復(fù)制起重要作用，突變導(dǎo)致線粒體核苷酸代謝異常，進(jìn)而繼發(fā)性導(dǎo)致mtDNA的缺失。這些基因突變多見(jiàn)于CPEO或CPEO疊加綜合征。表現(xiàn)為癡呆、帕金森、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣、構(gòu)音障礙及延髓麻痹(球麻痹)等。

四肢肌肉活檢組織常規(guī)免疫組織化學(xué)染色診斷CPEO的陽(yáng)性率約75%，其余仍需要進(jìn)行DNA分析。由于mtDNA片段缺失或點(diǎn)突變，線粒體大量增生聚集，以Gomori trichrome染色肌膜下線粒體堆積紅染(破碎紅纖維)、SDH過(guò)度表達(dá)(破碎藍(lán)纖維)及對(duì)應(yīng)的COX染色陰性為主要表現(xiàn)，且后兩者對(duì)診斷的敏感度更高[6]。在一些罕見(jiàn)AR遺傳的CPEO患者中，線粒體存在耗竭而非過(guò)度增殖，少見(jiàn)破碎紅纖維，但COX染色仍為陰性。肌肉組織同時(shí)進(jìn)行mtDNA基因檢測(cè)是最佳選擇，這是因?yàn)楣趋兰〗M織內(nèi)突變線粒體所占的比例遠(yuǎn)高于血細(xì)胞及其他組織。

本例患者雖然慢性進(jìn)行性上瞼下垂及眼球運(yùn)動(dòng)障礙的臨床表現(xiàn)符合CPEO，但血液樣本中并未檢測(cè)到全線粒體基因異常，僅發(fā)現(xiàn)與包涵體肌病相關(guān)的核基因MYH2突變。但肌肉活檢免疫組織化學(xué)強(qiáng)烈提示線粒體肌病，且后續(xù)肌肉組織送檢基因檢測(cè)符合mtDNA的單重缺失，符合CPEO的最終診斷。因此，針對(duì)性的肌肉活檢結(jié)合基因檢測(cè)能夠大大提高線粒體肌病的確診率。

該病的鑒別診斷需要考慮其他類型的肌源性病變，包括肌營(yíng)養(yǎng)不良、眼咽型肌營(yíng)養(yǎng)不良、眼咽遠(yuǎn)端型肌營(yíng)養(yǎng)不良及重癥肌無(wú)力等。尤其是眼肌型重癥肌無(wú)力可模擬任何類型的眼肌麻痹，但病程較短，復(fù)視主訴突出，且癥狀具有波動(dòng)性和疲勞性。先天性眼外肌纖維化雖然屬于眼球運(yùn)動(dòng)中樞核團(tuán)發(fā)育及支配異常性疾病，但臨床常以上瞼下垂及眼外肌麻痹首診眼科，需要高度重視。

CPEO的治療尚無(wú)針對(duì)性藥物，對(duì)于引起視軸遮擋的肌源性上瞼下垂，手術(shù)是主要的治療手段。額肌懸吊術(shù)是目前主流術(shù)式，可以部分程度減輕因Bells現(xiàn)象不足導(dǎo)致的角膜暴露風(fēng)險(xiǎn)。由于CPEO患者調(diào)節(jié)及融合能力差，隨著病情的進(jìn)展將出現(xiàn)會(huì)聚不足及復(fù)視的主訴。臨床需根據(jù)病情配戴三棱鏡或采取個(gè)體化的斜視矯正方案。