繆曉東，徐 燃，曹海峰，叢龍飛

（江蘇省如東縣人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南通 226400）

卵巢癌是一種發(fā)病率較高的婦科惡性腫瘤。此病患者缺乏典型的癥狀，早期診斷其病情較為困難。多數(shù)卵巢癌患者的病情在得到確診時已發(fā)展至晚期[1]。目前，臨床上對晚期卵巢癌患者主要是進(jìn)行化療。對于經(jīng)多線治療病情進(jìn)展且不能耐受化療的晚期卵巢癌患者來說，為其尋找一種合適的治療方案十分重要。過去，臨床上主要是采用最佳支持治療方案對此類患者進(jìn)行治療，但效果欠佳，難以延長其生存期。近年來，臨床上開始嘗試采用分子靶向藥物對經(jīng)多線治療病情進(jìn)展且不能耐受化療的晚期卵巢癌患者進(jìn)行治療。采用貝伐單抗、核糖聚合酶（PARP）抑制劑等分子靶向藥物對此類患者進(jìn)行治療雖然可取得一定的效果，但治療的費(fèi)用較高，對患者造成的經(jīng)濟(jì)壓力較大[2-3]。安羅替尼是一種新型的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制（TKI）。在美國，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2015 年12月31 日授予安羅替尼治療卵巢癌的孤兒藥資格認(rèn)定。在我國，目前安羅替尼已被批準(zhǔn)用于局部晚期惡性腫瘤或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的三線治療。本文主要是比較用安羅替尼與最佳支持治療方案對經(jīng)多線治療病情進(jìn)展且不能耐受化療的晚期卵巢癌患者進(jìn)行治療的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年1 月至2019 年6 月期間我院腫瘤科收治的24 例經(jīng)多線治療病情進(jìn)展且不能耐受化療的晚期卵巢癌患者作為研究對象。其納入標(biāo)準(zhǔn)是：經(jīng)組織學(xué)檢查或病理學(xué)檢查被確診患有晚期卵巢癌；體力狀況評分標(biāo)準(zhǔn)（ECOG）的評分為0 ～2 分；預(yù)計的生存時間＞3 月；采用至少3種化療方案進(jìn)行治療后病情進(jìn)展且不能耐受化療；有可測量的病灶；入院時白細(xì)胞計數(shù)≥4×109/L，血紅蛋白的水平≥100 g/L，血小板計數(shù)≥100×109/L；腎功能正常；谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）的水平均低于正常上限值的2.5 倍；自愿參與本研究。其排除標(biāo)準(zhǔn)是：合并有難以控制的高血壓或蛋白尿；對本研究中所用的藥物過敏；對用藥的依從性差或中途放棄治療；病歷資料缺失。隨機(jī)將其分為觀察組（12 例）與對照組（12 例）。觀察組患者的年齡為37 ～68 歲，平均年齡為（56.34±6.47）歲。對照組患者的年齡為40 ～65 歲，平均年齡為（56.60±6.25）歲。兩組患者的一般資料相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 方法

用安羅替尼對觀察組患者進(jìn)行治療，其用法是：口服，初始劑量為12 mg/ 次，1 次/d，連續(xù)用藥14 d 后停藥7 d為1 個治療周期。用藥期間若患者出現(xiàn)Ⅲ級～Ⅳ級不良反應(yīng)，需將此藥的用量降至10 mg/ 次，1 次/d，或降至8 mg/ 次，1 次/d。用藥后若患者出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)或其病情進(jìn)展，需為其停藥。用最佳支持治療方案對對照組患者進(jìn)行治療，包括對其進(jìn)行輸血、鎮(zhèn)痛、營養(yǎng)支持、腹腔閉式引流等治療。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo)

比較兩組患者的近期療效及無進(jìn)展生存期（PFS）。根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）將患者的臨床療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。CR：治療后患者的靶病灶完全消失，且該療效維持的時間≥1 個月。PR：治療后患者靶病灶的最長徑之和減少＞30%，且該療效維持的時間≥1 個月。SD ：治療后患者靶病灶的最長徑之和減少≤30% 或增加＜20%，且該療效維持的時間≥1 個月。PD：治療后患者靶病灶的最長徑之和增加≥20% 或出現(xiàn)新病灶。病情的客觀緩解率（ORR）=（PR例數(shù)+CR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。病情的控制率（DCR）=（PR例數(shù)+CR 例數(shù)+SD 例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%。比較兩組患者在用藥后發(fā)生不良反應(yīng)（如手足皮膚反應(yīng)、惡心嘔吐、疲勞、腹瀉、白細(xì)胞減少、高血壓、甲狀腺功能減退等）的情況。按照常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE，中文版5.0）中的相關(guān)分級標(biāo)準(zhǔn)將患者的不良反應(yīng)分為Ⅰ級～Ⅴ級，分級越高表示患者的不良反應(yīng)越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

用SPSS 20.0 軟件處理本研究中的數(shù)據(jù)，計數(shù)資料用%表示，用χ2檢驗，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對比兩組患者的近期療效及PFS

觀察組患者的ORR 為25%，對照組患者的ORR 為0%，二者相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者的DCR 為58.33%，對照組患者的DCR 為8.33%，二者相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者的平均的PFS 為（3.75±2.60）個月，對照組患者的平均的PFS 為（1.63±0.43）個月，二者相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 對比用藥后兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)的情況

用藥后，兩組患者惡心嘔吐、疲勞、腹瀉、白細(xì)胞減少、食欲減退及高血壓的發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者輕度手足皮膚反應(yīng)和輕度甲狀腺功能減退的發(fā)生率均高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

表1 對比兩組患者的近期療效及PFS

表2 對比用藥后兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)的情況[例（%）]

3 討論

卵巢癌是一種較為常見的婦科惡性腫瘤。在所有婦科惡性腫瘤中，卵巢癌的致死率居于首位，其發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌。此病的發(fā)生與化學(xué)因素、物理因素、免疫因素、內(nèi)分泌因素及遺傳因素等多種因素有關(guān)[4]。目前，臨床上對晚期卵巢癌患者主要是進(jìn)行化療。但部分患者對化療不耐受或接受化療后其療效欠佳，因此應(yīng)為其尋找一種更為安全、有效的治療方案。近年來，臨床上開始嘗試對晚期卵巢癌患者進(jìn)行分子靶向治療。貝伐單抗和PARP 抑制劑是臨床上常用的兩類分子靶向藥物。有研究指出，對鉑類藥物敏感或耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者應(yīng)用貝伐單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案進(jìn)行治療能延長其PFS，但未能延長其總生存時間[5]。用PARP 抑制劑治療卵巢癌的效果較好，但其價格昂貴，因此其臨床應(yīng)用受到了一定限制。安羅替尼是由正大天晴藥業(yè)自主研發(fā)的一種新型的多靶點(diǎn)小分子TKI。此藥可作用于血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、成纖維生長因子受體（FGFR）、c-Kit、Ret 等多個靶點(diǎn)，發(fā)揮抗腫瘤血管生成及抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的作用。一項Ⅰ期臨床試驗證實，安羅替尼具有廣泛的抗腫瘤活性，可用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌、晚期結(jié)腸腺癌、晚期腎透明細(xì)胞癌、晚期軟組織肉瘤、晚期甲狀腺髓樣癌等多種晚期惡性腫瘤[6]。Werner 等[7]研究指出，患者在服用安羅替尼后其不良反應(yīng)的發(fā)生率為100%，但其發(fā)生的不良反應(yīng)均可控。Han 等[8]通過進(jìn)行ALTER-0303 試驗確定了可預(yù)測安羅替尼活性的循環(huán)生物標(biāo)志物——激活的循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞（aCECs）。

本研究的結(jié)果證實，與用最佳支持治療方案對經(jīng)多線治療病情進(jìn)展且不能耐受化療的晚期卵巢癌患者進(jìn)行治療相比，用安羅替尼對其進(jìn)行治療的效果更好，能提高其近期療效，延長其PFS，且此藥引起的不良反應(yīng)可控。