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        兒童髓母細(xì)胞瘤合并Gorlin-Goltz綜合征八例

        2021-05-27 06:58:32張新顏李建康RaynaldLiu李亞農(nóng)張冰克孫黎明邱曉光李春徳
        臨床小兒外科雜志 2021年5期
        關(guān)鍵詞:母細(xì)胞亞型基底

        張新顏 李建康 李 偉 Raynald Liu 楊 寶 李 苗 李亞農(nóng) 張冰克 孫黎明 邱曉光 姜 濤 李春徳

        髓母細(xì)胞瘤是一種病變位于后顱窩的高度惡性腫瘤,約占兒童期中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的20%[1]。2016年版世界衛(wèi)生組織病理分型系統(tǒng)將其分為5個(gè)病理亞型:經(jīng)典型(classic)、促纖維增生/結(jié)節(jié)型(desmoplastic/nodular)、廣泛結(jié)節(jié)形成型(medulloblastoma with extensive nodularity,MBEN)、大細(xì)胞型(large cell)和間變型(anaplastic)。其中大細(xì)胞型和間變型因預(yù)后較差,統(tǒng)稱為LC/A亞型[2-4]。國內(nèi)外統(tǒng)計(jì)顯示,髓母細(xì)胞瘤患者的5年存活率為50%~70%[5,6]。近年來髓母細(xì)胞瘤的研究方向已經(jīng)深入基因?qū)用妫鶕?jù)腫瘤細(xì)胞基因突變情況、甲基化情況對髓母細(xì)胞瘤進(jìn)行分子分型,共分為4個(gè)亞型:WNT亞型、SHH亞型、Group 3亞型以及Group 4亞型。臨床通過分子分型、患者年齡、病理類型、是否轉(zhuǎn)移等將髓母細(xì)胞瘤分為不同危險(xiǎn)等級,給予不同放化療組合方案。

        部分髓母細(xì)胞瘤患者存在基因胚系突變,可導(dǎo)致遺傳性綜合征,最常見為Gorlin-Goltz綜合征(Gorlin-Goltz syndrome,GS綜合征),又稱之為痣樣基底細(xì)胞癌綜合征(nevoid basal cell carcinoma syndrome,NBCCS,MIM #109400),屬于臨床少見的常染色體顯性遺傳性疾病[7]。GS綜合征相關(guān)髓母細(xì)胞瘤屬于SHH亞型髓母細(xì)胞瘤首選化療,多預(yù)后良好[8]。國內(nèi)對于髓母細(xì)胞瘤相關(guān)的GS綜合征認(rèn)識及治療方案尚不統(tǒng)一。本研究分析了2014年1月至2021年1月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院收治的8例GS綜合征臨床資料,以提高對該病的認(rèn)識。

        材料與方法

        一、一般資料

        本研究獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(KY2019-098-1)。8例中,男4例,女4例;7例年齡在3歲以下(9~36個(gè)月,平均19個(gè)月),1例9歲。臨床表現(xiàn):3例頭圍增大,7例嘔吐,5例走路不穩(wěn)。患者5及患者7被納入本課題組既往研究中[8]。

        二、手術(shù)情況及病理分型

        8例均行腫瘤切除手術(shù),其中2例首次手術(shù)為大部切除術(shù),復(fù)發(fā)后行二次手術(shù)(病例7首次手術(shù)和病例5復(fù)發(fā)后再次手術(shù)為本院手術(shù),其他均為外院手術(shù))。根據(jù)病理報(bào)告,7例為促纖維增生/結(jié)節(jié)型,1例為廣泛結(jié)節(jié)形成型。

        三、分子分型

        采用泛生子公司的分子分型平臺,通過檢測髓母細(xì)胞瘤相關(guān)的 39 個(gè)基因(APC/ARID1B/BCOR/CDH1/CDK6/CHD7/CREBBP/CSNK2B/CT-DNEP1/CTNNB1/DDX31/DDX3X/GABRG1/GFI1/GFI1B/GLI2/GPS2/KDM4C/KDM6A/KMT2B/LDB-1/MLL3/MYC/MYCN/NCOR2/OTX2/PIK3CA/PTC-H1/PTCH2/PTEN/SMARCA4/SMARCC2/SMARCD-2/SMO/SNCAIP/SUFU/TERT/TP53/ZMYM3)點(diǎn)突變、插入、缺失和5個(gè)基因(CDK6/GLI2/MYC/MYCN/OTX2)拷貝數(shù)變異情況,通過低深度全基因組測序檢測大片段缺失/擴(kuò)增結(jié)果(1p/2q/3q/4p/4q/13p/21q)預(yù)測髓母細(xì)胞瘤四種分子分型。

        四、Gorlin-Goltz綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)

        采用2011年修訂版Gorlin-Goltz綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn),包括6個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)和6個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn)包括: ①超過2個(gè)基底細(xì)胞癌,或患者在20歲之前患有基底細(xì)胞癌; ②牙源性角化囊腫; ③3個(gè)及以上的掌跖坑狀凹陷; ④大腦鐮或小腦幕鈣化; ⑤分叉肋或融合肋; ⑥家族中一級親屬患有痣樣基底細(xì)胞癌綜合征(Gorlin-Goltz syndrome,GS綜合征)。次要標(biāo)準(zhǔn)包括: ①顱骨畸形:巨頭畸形、眶距增寬; ②先天性面部畸形:唇裂或腭裂; ③其他骨骼畸形:高位肩胛、胸骨畸形和并指畸形; ④影像學(xué)表現(xiàn):脊柱畸形、手腳畸形; ⑤卵巢纖維瘤; ⑥髓母細(xì)胞瘤?;颊咝铦M足兩條主要標(biāo)準(zhǔn),或者一條主要標(biāo)準(zhǔn)和兩條次要標(biāo)準(zhǔn),或者一條主要標(biāo)準(zhǔn)伴基因檢測結(jié)果陽性,即可診斷為Gorlin-Goltz綜合征。隨訪從手術(shù)切除腫瘤開始,至末次隨訪或者患者死亡時(shí)結(jié)束,隨訪方法為電話隨訪結(jié)合門診復(fù)診。

        五、基因檢測解讀標(biāo)準(zhǔn)

        使用4種數(shù)據(jù)庫對已鑒定的變異進(jìn)行頻率過濾:1000 Genomes Project (http://browser.1000genomes.org/),dbSNP (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/),ESP6500(http://evs.gs.washington.edu/EVS/),ExAC (http://exac.broadinstitute.org)。潛在致病變異使用以下3種方法預(yù)測:Sorting Intolerant from Tolerant (SIFT,http://sift.jcvi.org/),Polymorphism Phenotyping v2 (PolyPhen-2,http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/),MutationTaster software (http://www.mutationtaster.org/)。最后,剩下的變異使用ClinVar (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/),HGMD(http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php) 數(shù)據(jù)庫,結(jié)合潛在的有害性影響、基因型-表型關(guān)系分析、文獻(xiàn)報(bào)道以及“ACMG遺傳變異分類標(biāo)準(zhǔn)與指南”,將相關(guān)變異分為“致病的”、“可能致病的”、“意義不明確的”、“可能良性的”和“良性的”5類。

        結(jié) 果

        一、臨床預(yù)后

        截至2021年2月,患者平均隨訪38個(gè)月(1~78個(gè)月),1例圍手術(shù)期因肺部感染死亡,其余7例均存活。7例中,手術(shù)后單純放療2例,單純化療4例,放療+化療1例。2例腫瘤復(fù)發(fā),目前化療中。1例發(fā)病時(shí)3歲,因后顱窩腫瘤手術(shù)切除,給予全腦脊髓放療(全腦脊髓軸放療30.6 Gy,瘤床55.0 Gy),手術(shù)后5年因頜骨囊腫于外院口腔科手術(shù)治療,其后發(fā)現(xiàn)頭皮基底細(xì)胞癌行切除手術(shù)。

        二、基因檢測和Gorlin-Goltz綜合征診斷結(jié)果

        除病例2外,7例接受基因檢測,其中SUFU基因胚系突變4例,PTCH1基因胚系突變2例,PTCH2基因胚系突變1例,均可明確診斷為Gorlin-Goltz綜合征。2例無分子分型結(jié)果,其余均為SHH亞型。見表1。

        表1 8例兒童髓母細(xì)胞瘤合并Gorlin-Goltz綜合征患者診治資料Table 1 Diagnosis and treatment data of 8 children with medulloblastoma-related Gorlin-Goltz syndrome編號突變基因性別手術(shù)時(shí)年齡(月)基因突變位點(diǎn)病理亞型腫瘤亞型家族史預(yù)后隨訪時(shí)間(月)1SUFU男19c.37_53delDNMBSHH是存活782未查女21未查DNMB未查是手術(shù)后1個(gè)月死于肺部感染13SUFU男21c.37_53delDNMBSHH是存活134SUFU女15c.281G>TDNMBSHH是存活725SUFU女12c.71dupCMBENSHH無腫瘤局部復(fù)發(fā),化療中266PTCH2男108c.1573C>TDNMBSHH是腫瘤局部復(fù)發(fā),化療中317PTCH1女36c.397C>TDNMBSHH是手術(shù)后5年發(fā)現(xiàn)頭皮基底細(xì)胞癌,存活788PTCH1男9c.709G>TDNMBSHH是存活5

        三、典型病例

        表1中病例1、病例2和病例3屬于同一家族(圖1至圖3),手術(shù)時(shí)年齡分別為19個(gè)月、21個(gè)月、21個(gè)月,手術(shù)前均表現(xiàn)出“嘔吐、進(jìn)食差、行走不穩(wěn)”等顱內(nèi)壓升高、小腦受壓癥狀,行頭顱CT/MRI等檢查,發(fā)現(xiàn)后顱窩病變,合并梗阻性腦積水,于外院行腫瘤近全切除,病理結(jié)果均為促纖維增生/結(jié)節(jié)型髓母細(xì)胞瘤。病例2手術(shù)后出現(xiàn)肺部感染,于圍手術(shù)期死亡。病例1和病例3于外院繼續(xù)化療,定期復(fù)查,隨訪過程中未見腫瘤復(fù)發(fā)。病例1、病例3于我院行基因檢測,明確診斷為SUFU基因胚系突變,結(jié)合發(fā)病年齡、病理診斷和基因檢測,明確診斷為GS綜合征。病例2手術(shù)時(shí)未行基因檢測,但結(jié)合其病理診斷和家屬史可確診GS綜合征。我們對以上3例患者的部分家族成員行頭顱CT檢查,發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)大腦鐮、小腦幕等異常鈣化,可以明確診斷為Gorlin-Goltz綜合征。

        圖1 髓母細(xì)胞瘤合并Gorlin-Goltz綜合征患者家系圖 圖2 患者1的影像學(xué)和病理學(xué)檢查圖片 注 19月齡男性患者,腫瘤位于第四腦室,T1加權(quán)MRI可見病變位置呈低信號(A), T2加權(quán)MRI高信號,腫瘤強(qiáng)化明顯(B、C);病理診斷為促纖維增生/結(jié)節(jié)型髓母細(xì)胞瘤(D);患者父親頭顱CT見大腦鐮鈣化明顯(E) 圖3 SUFU基因突變檢測結(jié)果,先證者、先證者父親可見突變,先證者母親突變檢測結(jié)果陰性

        討 論

        GS綜合征在嬰幼兒髓母細(xì)胞瘤中主要見于SHH亞型髓母細(xì)胞瘤,和嬰幼兒促纖維增生/廣泛結(jié)節(jié)形成型髓母細(xì)胞瘤存在密切關(guān)聯(lián)。Garre等[9]調(diào)查了82例14歲以下的髓母細(xì)胞瘤患者,共發(fā)現(xiàn)5例Gorlin-Goltz綜合征,年齡均在3歲以下,病理結(jié)果為促纖維增生/結(jié)節(jié)型或者廣泛結(jié)節(jié)形成型,預(yù)后良好。2018年,Waszak等[10]調(diào)查發(fā)現(xiàn)SUFU/PTCH1基因胚系突變約占嬰幼兒SHH亞型髓母細(xì)胞瘤的21%。

        GS綜合征篩查在髓母細(xì)胞瘤診斷和治療中有重要臨床意義,對符合GS綜合征的髓母細(xì)胞瘤患者以化療為一線治療方案多可獲得良好預(yù)后;而采用放療方案,二次腫瘤(基底細(xì)胞癌、腦膜瘤等)發(fā)生概率會明顯增加,應(yīng)盡量避免[9,10]。為降低二次腫瘤發(fā)生率,此類患者應(yīng)盡可能減少放射學(xué)檢查(X線、CT),建議采用超聲或磁共振檢查;在日常生活中,也要減少紫外線照射,外出應(yīng)用遮陽傘、太陽鏡等防止日光照射[9]。本組中病例7行全腦脊髓放療后5年出現(xiàn)頭皮基底細(xì)胞癌,佐證了該觀點(diǎn)[8];既往我院曾報(bào)道1例患者放療后出現(xiàn)胸腔淋巴瘤導(dǎo)致死亡,符合Gorlin-Goltz綜合征診斷,但暫無基因診斷結(jié)果,故未納入本研究[11]。

        Gorlin-Goltz綜合征的3種典型表現(xiàn)為多發(fā)基底細(xì)胞癌、頜骨囊腫(keratocysts)、顱內(nèi)鈣化(cerebral calcifications)[12]。研究發(fā)現(xiàn),該綜合征的疾病或體征表現(xiàn)具有年齡分布特點(diǎn),髓母細(xì)胞瘤多發(fā)于3歲以下兒童,而大腦鐮/小腦幕鈣化70%~80%見于成年患者。本研究中的3例典型病例屬于同一家族,我們對家族中部分成年人行頭顱CT平掃,均可見小腦幕和大腦鐮鈣化,符合GS遺傳性綜合征的特點(diǎn),有助于臨床醫(yī)生診斷。應(yīng)當(dāng)注意的是,即使鈣化陰性也不能完全排除該診斷,需要進(jìn)一步行基因檢測后明確診斷。如前所述,合并Gorlin-Goltz綜合征患者年齡大多在3歲以下,此時(shí)顱內(nèi)鈣化多不可見,本研究中病例均未見大腦鐮/小腦幕鈣化。因此對于該年齡段患者,由于多無其他癥狀輔助診斷,導(dǎo)致診斷困難,基因檢測和密切隨訪往往是早期診斷的重要措施。

        GS綜合征為遺傳性綜合征,發(fā)生突變的基因包括PTCH1、SUFU、PTCH2等,PTCH1突變較為常見,占60%~75%,但SUFU突變后發(fā)生髓母細(xì)胞瘤的概率是PTCH1的20倍,因此靶向治療成為目前研究的熱點(diǎn)[5]。SMO抑制劑(sonidegib,vismodegib等)已開始應(yīng)用于SHH亞型和復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤的治療,SHH亞型患者無進(jìn)展生存期明顯延長,且和PTCH1突變相比,SUFU突變患者應(yīng)用靶向治療可獲得更好的效果[13-15]。同時(shí)SMO抑制劑也應(yīng)用于Gorlin-Goltz綜合征患者皮膚基底細(xì)胞癌的治療。

        目前國內(nèi)對于髓母細(xì)胞瘤患者尚未常規(guī)進(jìn)行基因檢測,有關(guān)遺傳性髓母細(xì)胞瘤的報(bào)道極少。2019年Bagemann等[16]報(bào)道了GPR161基因胚系突變也可以導(dǎo)致類似Gorlin-Goltz綜合征的癥狀,患者均為SHH亞型,發(fā)病年齡均在3歲以下,臨床預(yù)后良好,但后期可以發(fā)生基底細(xì)胞癌和放療相關(guān)的腦膜瘤等病變。本研究采用的基因檢測方法多為PANEL靶向測序,未能包含GPR161基因,目前對于該基因和髓母細(xì)胞瘤的關(guān)注較少,有待進(jìn)一步研究。

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