付熠 王蔚浩 林海云

射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭（HFmrEF）是2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭指南新提出的一個(gè)心衰類(lèi)型，其左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）在40%-49%［1］。目前HFmrEF 的病理生理機(jī)制尚不明確。伊伐布雷定是特異性抑制心臟起搏電流的藥物，可減慢心率，可以改善射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者的心功能［2］，已被指南推薦用于心功能Ⅱ-Ⅳ級(jí)、LVEF≤35%、靜息心率≥70 次/分的心力衰竭患者［3］，但伊伐布雷定是否能改善HFmrEF 患者的心功能，目前國(guó)內(nèi)鮮有研究。本研究旨在探討伊伐布雷定對(duì)HFmrEF 患者脂蛋白磷脂酶A2（Lp?PLA2）水平及心功能的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 （1）入選標(biāo)準(zhǔn)：竇性心率，心率≥70 次/分，且40%≤LVEF≤49%的慢性心力衰竭患者，診斷符合2016 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)頒布的《急慢性心力衰竭診斷與治療指南》［1］。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：病態(tài)竇房結(jié)綜合征、肝腎功能不全、急性左心衰竭、急性冠脈綜合征、惡性腫瘤等。選擇2018 年1月至2020 年3 月在廣東省東莞市東部中心醫(yī)院心內(nèi)科住院的符合研究要求的HFmrEF 患者共64例，并隨機(jī)分為常規(guī)治療組32 例和伊伐布雷定治療組32 例。兩組患者的心功能分級(jí)、年齡、性別均無(wú)明顯差異（P＞0.05），資料具有可比性。

1.2 方法 （1）常規(guī)治療組：予螺內(nèi)酯、美托洛爾、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）等治療。（2）伊伐布雷定治療組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定片（施維雅公司，5 mg/片），起始劑量為每次2.5 mg，每天2 次，劑量每次增加2.5 mg，控制患者靜息心率為60 bpm 左右，最大劑量為每次7.5 mg，每天2 次，如患者的靜息心率＜50 bpm，伊伐布雷定減量，連續(xù)治療24 周。

1.3 觀察指標(biāo) （1）Lp?PLA2、B 型利鈉肽（BNP）：在患者治療前、治療24 w 后分別抽取靜脈血，采用上轉(zhuǎn)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)Lp?PLA2，化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)BNP。（2）左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、LVEF：在患者治療前、治療24 w 后采用改良辛普森法分別測(cè)量LVEDD 和LVEF，均測(cè)3 個(gè)心動(dòng)周期，取平均值。（3）患者運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量的評(píng)估：在患者治療前、治療24 w 后采用6 min 步行距離評(píng)估患者的運(yùn)動(dòng)耐量，明尼蘇達(dá)心力衰竭質(zhì)量量表（MLHFQ）評(píng)估患者的生活質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用（±s）表示，組間、組內(nèi)比較用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前、治療后24 w 心率、Lp?PLA2 比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前、治療后24w 心率、Lp?PLA2 比較（n=32，±s）

表1 兩組治療前、治療后24w 心率、Lp?PLA2 比較（n=32，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與常規(guī)治療組治療后比較，#P＜0.05。

組別常規(guī)治療組伊伐布雷定治療組時(shí)間治療前治療后治療前治療后Lp?PLA2（ng/ml）203.8±23.4 159.3±17.0*197.1±22.7 124.5±13.9*#心率（bpm）82.9±5.6 67.4±4.2*85.2±6.0 63.7±3.9*#

2.2 兩組患者心功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者心功能指標(biāo)比較（n=32，±s）

表2 兩組患者心功能指標(biāo)比較（n=32，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與常規(guī)治療組治療后比較，#P＜0.05。

組別常規(guī)治療組伊伐布雷定治療組時(shí)間治療前治療后治療前治療后BNP（pg/ml）2184.9±330.4 692.5±127.1*2306.2±369.7 439.0±105.3*#LVEF（%）46.2±3.6 49.0±4.8*45.8±3.4 51.6±5.3*#LVEDD（mm）59.4±5.9 56.8±4.6*57.6±5.2 54.1±3.4*#6 min 步行距離（m）291.7±49.2 346.1±60.5*284.3±45.0 408.4±68.9*#MLHFQ 評(píng)分81.0±9.8 72.9±8.4*83.5±10.2 68.1±7.7*#

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 在治療期間常規(guī)治療組發(fā)生1 例竇性心動(dòng)過(guò)緩，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為3.1%（1/32），伊伐布雷定治療組發(fā)生2 例竇性心動(dòng)過(guò)緩，1 例閃光現(xiàn)象，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為9.4%（3/32），兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異（P＞0.05）。

3 討 論

目前對(duì)HFmrEF 的有效治療藥物較少。國(guó)外研究表明β 受體阻滯劑、ACEI 或ARB 可能對(duì)改善HFmrEF 患者的預(yù)后有幫助［4］，但有部分HFmrEF患者使用了規(guī)范的抗心衰藥物治療，再入院率和病死率仍較高，且β 受體阻滯劑、ACEI 或ARB 容易使患者血壓降低，導(dǎo)致在血壓偏低的心衰患者中使用這些藥物受到限制，因此尋找更有效的方法來(lái)治療HFmrEF 患者有重要的臨床意義。既往研究表明靜息心率可用來(lái)預(yù)測(cè)心力衰竭患者的預(yù)后［5］。心率增快可增加心肌細(xì)胞耗氧量和促進(jìn)心室重構(gòu)，從而加快心力衰竭的病情發(fā)展。因此控制心率對(duì)改善心力衰竭患者的心功能及預(yù)后有重要價(jià)值。β 受體阻滯劑是控制心力衰竭患者心率最常用的藥物，但使患者的血壓下降，限制了其在部分心力衰竭患者中的應(yīng)用。

3.1 伊伐布雷定治療HFmrEF 的作用機(jī)制 Lp?PLA2 是一種具有血管特異性的炎性因子，可引起血管壁內(nèi)皮細(xì)胞損傷，兒茶酚胺類(lèi)激素分泌增加，導(dǎo)致心室重構(gòu)加重。有研究表明Lp?PLA2 與慢性心力衰竭患者的心功能分級(jí)及心室重構(gòu)有顯著相關(guān)性，可作為慢性心力衰竭發(fā)生主要不良心血管事件的預(yù)測(cè)指標(biāo)［6］。伊伐布雷定具有抗炎作用，可通過(guò)降低炎癥因子水平來(lái)延緩慢性心力衰竭的疾病進(jìn)展。本組研究中伊伐布雷定治療組Lp?PLA2 水平較治療前明顯下降，下降幅度較常規(guī)治療組更為顯著，提示伊伐布雷定可能通過(guò)降低Lp?PLA2 水平來(lái)改善HFmrEF 患者的心功能。

3.2 伊伐布雷定治療HFmrEF 的臨床效果 伊伐布雷定是一種作用于竇房結(jié)的特異性抑制心臟起搏電流的藥物，可減慢患者心率，無(wú)負(fù)性肌力作用，對(duì)患者的血壓無(wú)明顯影響。2018 年中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南推薦伊伐布雷定用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者［3］。Fischer?Rasokat 等［7］報(bào)道伊伐布雷定能夠降低射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者的心率，顯著提高其運(yùn)動(dòng)耐量。本研究結(jié)果顯示：與常規(guī)治療組比較，伊伐布雷定治療組治療24 w 后 的 心 率 和MLHFQ 評(píng) 分 明 顯 降 低，6 min 步行距離明顯延長(zhǎng)，提示伊伐布雷定可以通過(guò)減慢HFmrEF 患者的心率，減少心肌耗氧量，顯著改善患者的生活質(zhì)量及運(yùn)動(dòng)耐量。BNP 由心室肌分泌，可用于心力衰竭患者的診斷、疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后評(píng)估。心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制，改善心室重構(gòu)能夠延緩心力衰竭患者的病情進(jìn)展。有報(bào)道伊伐布雷定能夠改善老年射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭患者的心功能［8］。本研究結(jié)果顯示：與常規(guī)治療組比較，伊伐布雷定治療組治療24 w 后的BNP 明顯降低，LVEDD 明顯縮小，LVEF明顯升高，提示伊伐布雷定可以顯著降低HFmrEF患者的BNP 水平，改善患者的心室重構(gòu)，起到改善HFmrEF 患者心功能的作用。此外，本組研究顯示兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，提示伊伐布雷定不良反應(yīng)少。

綜上所述，伊伐布雷定可以降低HFmrEF 患者的心率、BNP 及Lp?PLA2 水平，縮小LVEDD，提高LVEF 水平，延長(zhǎng)患者6 min 步行距離，改善HFm?rEF 患者的心室重構(gòu)及心功能，不良反應(yīng)少，安全性高，建議臨床推廣應(yīng)用。