王淑安 王孔成 汪娟 陳晨 陳曉甜 郭苗苗 閆婧

1 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院臨床營(yíng)養(yǎng)科 210008；2 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤科 210008

頭頸腫瘤是包含源自上呼吸道和上消化道被覆上皮、頭頸部皮膚等多種不同類型腫瘤的總稱，是發(fā)病率和病死率均較高的一種惡性腫瘤[1]。放療是根治或姑息治療頭頸腫瘤的重要手段，60%～80%的患者需要接受放療[2]。射線對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞均有毒性作用，其在破壞腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)破壞正常細(xì)胞，特別是快速分裂的組織細(xì)胞。由于頭頸部位生理構(gòu)造的特殊性且有大面積的黏膜組織，盡管目前可以選擇調(diào)強(qiáng)放療，但也無法完全避免放射野內(nèi)口腔黏膜的損傷，進(jìn)而出現(xiàn)吞咽困難、口腔干燥、食欲下降和味覺喪失等癥狀，導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良。營(yíng)養(yǎng)不良能夠降低腫瘤細(xì)胞的放射敏感性、影響放療擺位的精確性、增加放療的不良反應(yīng)、降低放療耐受性、增加感染風(fēng)險(xiǎn)、延長(zhǎng)住院時(shí)長(zhǎng)，從而降低放療療效和患者的生活質(zhì)量[3]。Zahn 等[4]曾對(duì)頭頸腫瘤放療患者蛋白質(zhì)攝入量與口腔黏膜炎程度之間的關(guān)系進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，在頭頸腫瘤放療期間，蛋白質(zhì)攝入量與患者口腔黏膜炎反應(yīng)程度相關(guān)。放射性黏膜損傷除了進(jìn)行相關(guān)護(hù)理及對(duì)癥處理（如緩解疼痛、預(yù)防感染和避免出血等）措施外，探究科學(xué)的營(yíng)養(yǎng)方案對(duì)促使其快速修復(fù)意義重大。本研究對(duì)頭頸腫瘤患者在根治性放化療期間蛋白質(zhì)攝入量對(duì)黏膜損傷和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的影響進(jìn)行前瞻性研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性研究2018 年7 月至2019 年12 月南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤科收治的72 例頭頸腫瘤患者的臨床資料。根據(jù)SAS?9.4 生成的數(shù)字隨機(jī)表對(duì)患者進(jìn)行分組，干預(yù)組和對(duì)照組各36例。根據(jù)剔除標(biāo)準(zhǔn)，最終干預(yù)組入選患者32 例（除去乳清蛋白腸道不耐受1 例、依從性差3 例），其中，男性27 例、女性5 例，年齡（51.67±12.92）歲；對(duì)照組29 例（除去焦慮癥1 例、依從性差6 例），其中，男性23 例、女性6 例，年齡（56.03±8.26）歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床、影像學(xué)和組織病理學(xué)檢查結(jié)果確診為頭頸部惡性腫瘤（Ⅲ至Ⅳb 期），并進(jìn)行根治性同步放化療；（2）主觀整體營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)量表評(píng)價(jià)為B、C 級(jí)；（3）心臟、肝臟、腎臟等器官無嚴(yán)重功能異常；（4）預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月；（5）神志清楚、無交流障礙。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往接受過頭頸腫瘤手術(shù)或放療；（2）同時(shí)或既往有其他腫瘤病史；（3）有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（4）有腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)過敏、不能耐受或禁忌癥；（5）患有研究者認(rèn)為不宜參加本項(xiàng)試驗(yàn)的疾病。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納者或符合排除標(biāo)準(zhǔn)中任一項(xiàng)者；（2）試驗(yàn)過程中，患者發(fā)生其他并發(fā)癥和特殊生理變化，不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)；（3）依從性差。

本研究獲得南京鼓樓醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)文號(hào)為2018-072-01。所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 研究方法

分別采用不同的營(yíng)養(yǎng)方案對(duì)2 組患者進(jìn)行干預(yù)：給予對(duì)照組在院常規(guī)膳食方案[蛋白質(zhì)攝入量為1.0～1.2 g/（kg·d）]，膳食類型包括普飯、軟飯、半流食、流食或勻漿膳。在常規(guī)膳食基礎(chǔ)上，干預(yù)組接受在院蛋白質(zhì)口服補(bǔ)充方案[補(bǔ)充乳清蛋白粉50 g/d，使蛋白質(zhì)總攝入量達(dá)1.5～2.0 g/（kg·d）]；患者補(bǔ)充的蛋白質(zhì)類型均為乳清蛋白（上海勵(lì)成營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品科技股份有限公司），100 g 乳清蛋白含80 g蛋白質(zhì)。所有患者均采用根治性同步放化療方案及相關(guān)護(hù)理措施，放療范圍包括腫瘤區(qū)及頸部淋巴引流區(qū)，照射劑量：腫瘤區(qū)70～74 Gy/33～37 次，預(yù)防區(qū)50 Gy/25 次，每天1 次，每周5 次，共治療6～7 周。同步化療使用注射用奈達(dá)鉑（南京先聲東元制藥有限公司）40～50 mg/周，連續(xù)治療2～6 周。

1.3 隨訪觀察

根據(jù)急性放射損傷（RTOG）分級(jí)[5]評(píng)估口腔黏膜損傷程度，每周1 次。觀察并記錄治療前后的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)（體重、體重指數(shù)、骨骼肌、體脂肪、握力、血紅蛋白和血清白蛋白水平）、治療療效（完全緩解、部分緩解）和相關(guān)并發(fā)癥（腹瀉、便秘和發(fā)熱）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，方差齊的兩樣本均數(shù)的比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用四格表χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組頭頸部腫瘤患者基本資料的比較

2 組患者在年齡、身高、血壓、心率（t=?1.59～1.26，均P＞0.05）、性別、學(xué)歷和病種（鼻咽癌與其他疾?。é?=0.01～0.45，均P＞0.05）方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 2 組頭頸部腫瘤患者的放射性口腔黏膜損傷的比較

干預(yù)組口腔黏膜損傷程度為1 級(jí)+2 級(jí)的病例數(shù)占比[27/32（84%）]高于對(duì)照組[18/29（62%）]，而3 級(jí)+4 級(jí)的病例數(shù)占比[5/32（16%）]少于對(duì)照組[11/29（38%）]，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.913，P=0.04）。

2.3 2 組頭頸部腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的比較

由表1 可知，在根治性放化療期間，在體重、體重指數(shù)、握力和血清白蛋白的差值（研究結(jié)束時(shí)得到的數(shù)據(jù)與研究開始時(shí)的數(shù)據(jù)之差）指標(biāo)，干預(yù)組優(yōu)于對(duì)照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而2 組在骨骼肌、體脂肪和血紅蛋白的差值指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.4 2 組頭頸部腫瘤患者的療效評(píng)價(jià)及并發(fā)癥情況的比較

由表2 可知，2 組頭頸部腫瘤患者在療效評(píng)價(jià)、腹瀉、便秘及發(fā)熱指標(biāo)上的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

3 討論

黏膜損傷是頭頸腫瘤放療過程中最常見的急性不良反應(yīng)，通常在放療的第2 周出現(xiàn)并貫穿整個(gè)治療過程，甚至可能持續(xù)至放療結(jié)束后2～3 周。其具體機(jī)制目前尚不清楚，現(xiàn)認(rèn)為基本病理機(jī)制包括直接損傷和間接損傷。黏膜損傷在肉眼下可見黏膜明顯水腫，伴或不伴單個(gè)或多個(gè)小出血灶，或發(fā)生黏膜下血腫，分泌物增多，黏膜糜爛出血，出血部位的黏膜常發(fā)生漸進(jìn)性壞死，繼而形成潰瘍。當(dāng)黏膜基底細(xì)胞增生不能彌補(bǔ)凋亡的細(xì)胞并且合并纖維素滲出時(shí)，則表現(xiàn)為白膜反應(yīng)。當(dāng)出現(xiàn)黏膜存活的基底細(xì)胞加速再增殖速度快于減少速度時(shí)，疼痛等癥狀可出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。

黏膜修復(fù)需要細(xì)胞的增殖和表皮蛋白質(zhì)的合成，這一過程需要以蛋白質(zhì)作為基質(zhì)[6-8]。在放療應(yīng)激狀態(tài)下，會(huì)誘發(fā)蛋白質(zhì)大量分解，導(dǎo)致骨骼肌丟失，當(dāng)損失達(dá)20%時(shí)，黏膜修復(fù)速度會(huì)下降，甚至可能會(huì)停滯不前[8-9]，此時(shí)，對(duì)機(jī)體而言，傷口的修復(fù)與骨骼肌的保持同等重要，它們對(duì)蛋白質(zhì)的競(jìng)爭(zhēng)作用是相同的。因此，對(duì)頭頸腫瘤放療患者強(qiáng)化蛋白質(zhì)補(bǔ)充的意義重大。此外，肽已被證實(shí)對(duì)損傷有修復(fù)作用，食糜與整蛋白制劑中的蛋白質(zhì)在消化酶的作用下可水解產(chǎn)生次級(jí)產(chǎn)物氨基酸、雙肽和多肽，促進(jìn)黏膜修復(fù)。歐洲腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)指南推薦，腫瘤患者蛋白質(zhì)最低攝入量為1.0 g/（kg·d），在可能的情況下應(yīng)給予1.5 g/（kg·d），同時(shí)提到增加蛋白質(zhì)攝入[1.0～2.0 g/（kg·d）]對(duì)臨床結(jié)果有較好的影響[10]。本研究結(jié)果顯示，強(qiáng)化蛋白質(zhì)補(bǔ)充的干預(yù)組的黏膜損傷程度較對(duì)照組輕，這提示高蛋白質(zhì)攝入水平可能有降低頭頸腫瘤放射性黏膜損傷程度的作用。

表 1 2 組頭頸部腫瘤患者在根治性放化療期間營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)變化的比較（ ±s）Table 1 Comparison of nutritional indexes between two groups of patients with head and neck cancer during radical radiotherapy and chemotherapy ( ±s)

表 1 2 組頭頸部腫瘤患者在根治性放化療期間營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)變化的比較（ ±s）Table 1 Comparison of nutritional indexes between two groups of patients with head and neck cancer during radical radiotherapy and chemotherapy ( ±s)

注：基線值為研究剛開始時(shí)收集的數(shù)據(jù)；差值為研究結(jié)束時(shí)得到的數(shù)據(jù)與基線值之差。對(duì)照組為接受在院常規(guī)膳食方案[蛋白質(zhì)攝入量為1.0～1.2 g/（kg·d）]；干預(yù)組為在常規(guī)膳食基礎(chǔ)上，接受在院蛋白質(zhì)口服補(bǔ)充方案[補(bǔ)充乳清蛋白粉50 g/d，使總蛋白質(zhì)攝入量達(dá)1.5～2.0 g/（kg·d）]

項(xiàng)目 干預(yù)組（n=32） 對(duì)照組（n=29） t值 P值體重（kg）基線值 68.92±11.38 65.02±9.75 1.43 0.16差值 ?2.80±2.66 ?4.85±2.35 3.18 0.00體重指數(shù)（kg/m2）基線值 24.84±3.63 24.14±3.10 0.80 0.43差值 ?1.00±0.95 ?1.81±0.89 3.38 0.00骨骼?。╧g）基線值 27.24±4.84 25.22±4.41 1.70 0.09差值 ?1.03±1.38 ?1.87±2.82 1.51 0.14體脂肪（kg）基線值 19.50±6.37 19.13±6.61 0.22 0.83差值 ?0.99±1.73 ?1.76±2.51 1.41 0.17握力（kg）基線值 27.50±5.18 29.24±7.59 ?1.06 0.30差值 5.59±4.20 2.59±5.32 2.46 0.02血紅蛋白（g/L）基線值 136.28±15.67 133.14±18.83 0.71 0.48差值 ?5.97±10.45 ?9.83±12.37 1.32 0.19血清白蛋白（g/L）基線值 42.78±3.09 41.99±2.93 1.03 0.31差值 ?1.40±3.37 ?3.07±2.92 2.06 0.04

表 2 2 組頭頸部腫瘤患者的療效評(píng)價(jià)及并發(fā)癥的比較（例）Table 2 Comparison of curative effect and complications between two groups of patients with head and neck tumor(case)

營(yíng)養(yǎng)不良是惡性腫瘤患者的常見并發(fā)癥，放射性黏膜損傷可引起患者口咽部疼痛、進(jìn)食困難，導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)不良。有研究結(jié)果顯示，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后與營(yíng)養(yǎng)狀況密切相關(guān)[11-12]。營(yíng)養(yǎng)治療作為惡性腫瘤的一種基礎(chǔ)治療手段，其療效是可以評(píng)價(jià)的。體重是最簡(jiǎn)單最直接的營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)指標(biāo)，其變化程度可以反映患者的能量攝入及營(yíng)養(yǎng)狀況。利用生物電阻抗技術(shù)可獲得機(jī)體的骨骼肌、體脂肪和水分等數(shù)據(jù)，此技術(shù)具有簡(jiǎn)便、無創(chuàng)和價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn)，近年來在腫瘤營(yíng)養(yǎng)研究領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用。骨骼肌丟失在腫瘤患者中普遍存在，是腫瘤惡液質(zhì)的標(biāo)志[13]，嚴(yán)重影響腫瘤患者治療耐受性及生活質(zhì)量，與患者臨床結(jié)局密切相關(guān)，當(dāng)骨骼肌丟失超過40%時(shí)，病死結(jié)局不可避免，而脂肪丟失則不然[8,14]。理想的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)目標(biāo)是維持或增加骨骼肌質(zhì)量，人體成分可以準(zhǔn)確反映患者在疾病狀態(tài)下各種體成分的改變情況，為精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)提供參考依據(jù)[15]。握力是反映肌力的有效指標(biāo)，可以評(píng)價(jià)患者肌肉力量的狀況，肌肉力量與機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況密切相關(guān)，它是機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)價(jià)中一項(xiàng)良好的客觀測(cè)量指標(biāo)，可以在整個(gè)病程中重復(fù)測(cè)定，變化趨勢(shì)可用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐。血紅蛋白和血清白蛋白均是評(píng)價(jià)營(yíng)養(yǎng)狀況的常用血液學(xué)指標(biāo)。血紅蛋白是紅細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸氧的特殊蛋白質(zhì)，其合成始于骨髓中的原紅細(xì)胞，若血紅蛋白水平低，不僅提示患者營(yíng)養(yǎng)狀況差，從放化療毒性評(píng)估角度還可以反映骨髓的抑制程度。白蛋白由肝臟合成，具有維持正常血漿膠體滲透壓、作為載體等作用。低蛋白血癥是腫瘤預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[16]。本研究結(jié)果顯示，相較于對(duì)照組，干預(yù)組患者在體重、骨骼肌及握力的指標(biāo)維持上要優(yōu)于對(duì)照組，此外，干預(yù)組的血清白蛋白指標(biāo)的改善也優(yōu)于對(duì)照組，這提示高蛋白營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)放化療患者是有益的。國內(nèi)外腫瘤營(yíng)養(yǎng)指南均推薦高蛋白營(yíng)養(yǎng)方案[10,17]。臨床醫(yī)師需根據(jù)患者的實(shí)際情況，讓其通過食用蛋白質(zhì)含量豐富的食物或乳清蛋白粉來提高蛋白攝入水平。

綜上所述，在頭頸腫瘤根治性放療患者的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)中，強(qiáng)化蛋白質(zhì)補(bǔ)充可能對(duì)降低放療黏膜反應(yīng)及改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況有效，鑒于目前臨床病例數(shù)有限，未能進(jìn)一步將放射性黏膜損傷的各級(jí)別病例數(shù)及其發(fā)生時(shí)的累計(jì)放療次數(shù)進(jìn)行比較，這需要進(jìn)一步豐富研究病例，進(jìn)行臨床觀察。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明王淑安、王孔成負(fù)責(zé)現(xiàn)場(chǎng)的實(shí)驗(yàn)與論文的撰寫；汪娟、郭苗苗負(fù)責(zé)現(xiàn)場(chǎng)的實(shí)驗(yàn)；陳晨負(fù)責(zé)方法的建立；陳曉甜負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的查詢與論文的修訂；閆婧負(fù)責(zé)論文的審閱。