徐斌，徐遠坤，鄒海烽，夏威夷，楊進鋒，鄭為波

(貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽 550025)

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是最常見的骨關(guān)節(jié)炎[1-2]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并會給家庭和社會帶來嚴(yán)重的負擔(dān)[3]。KOA屬于中醫(yī)學(xué)“痹證(病)”范疇?！稄埵厢t(yī)通》曰：“膝者筋之府，屈伸不能，行則僂俯，筋將憊矣，故膝痛無有不因肝腎虛者，虛則風(fēng)寒濕氣襲之?！敝嗅t(yī)學(xué)理論認為，該病的發(fā)生與腎虛和血瘀密切相關(guān)，治療時也往往采用補腎活血方藥。

膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉可增加KOA患者的關(guān)節(jié)滑液，起到潤滑保護軟骨的作用，從而減輕疼痛、延緩關(guān)節(jié)軟骨退化[4]。但由于單獨使用起效較慢，臨床上常與包括中醫(yī)療法在內(nèi)的其他療法聯(lián)合應(yīng)用。為明確口服補腎活血方藥聯(lián)合關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉治療KOA的臨床療效，本研究通過循證醫(yī)學(xué)方法對現(xiàn)有的相關(guān)臨床研究進行了分析，現(xiàn)總結(jié)報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索應(yīng)用計算機檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普網(wǎng)中關(guān)于口服補腎活血方藥聯(lián)合關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉治療KOA的隨機對照試驗文獻，檢索時限為建庫至2020年7月31日。中文檢索詞：補腎、活血、玻璃酸鈉、骨關(guān)節(jié)炎、膝骨關(guān)節(jié)炎；英文檢索詞：bushen、huoxue、sodium hyaluronate、osteoarthritis、knee osteoarthritis、KOA。同時對文獻中的參考文獻進行補充檢索。

1.2 文獻篩選由2名研究人員分別獨立根據(jù)文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對檢索到的文獻進行篩選。出現(xiàn)分歧時，由第3位研究者協(xié)助裁定。

1.2.1文獻納入標(biāo)準(zhǔn) ①國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗文獻；②研究對象為KOA患者；③對照組采用膝關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉注射液治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上口服補腎活血方藥治療，中藥劑型不限；④結(jié)局指標(biāo)至少包括治療有效率、膝關(guān)節(jié)疼痛視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)評分、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)(Western Ontario and McMaster Universities，WOMAC)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)中的1項。

1.2.2文獻排除標(biāo)準(zhǔn) ①非中、英文文獻；②研究對象合并其他膝關(guān)節(jié)病變的文獻；③無法獲取全文的文獻；④研究數(shù)據(jù)不完整，無明確的結(jié)局指標(biāo)或療效評價標(biāo)準(zhǔn)的文獻；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.3 數(shù)據(jù)提取由2名研究人員分別從入選文獻中提取信息，提取內(nèi)容包括：作者、發(fā)表時間、患者年齡、干預(yù)措施、療程及結(jié)局指標(biāo)。出現(xiàn)分歧時，由第3位研究者協(xié)助裁定。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險評價由2名研究人員分別根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的隨機對照試驗偏倚風(fēng)險評估工具對納入的研究進行偏倚風(fēng)險評價。出現(xiàn)分歧時，由第3位研究者協(xié)助裁定。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計采用RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計分析。合并分析時，有效率以O(shè)R作為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分、WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)均以MD作為效應(yīng)分析統(tǒng)計量。異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.1，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。若各研究之間具有同質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型Meta分析；若各研究之間不具有同質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型Meta分析；Meta分析的檢驗水準(zhǔn)α=0.05。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索及篩選結(jié)果共檢索到1219篇文獻，其中中國知網(wǎng)1148篇、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫31篇、萬方數(shù)據(jù)庫24篇、維普網(wǎng)16篇。剔除50篇重復(fù)文獻，閱讀文獻題目后剔除308篇，閱讀摘要后剔除782篇，進一步閱讀全文后剔除55篇，最終納入24篇文獻[5-28]。

2.2 納入研究的基本特征納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果納入的24篇文獻均采用隨機分組，其中13篇[7,8,10,16-17,19-23,25-27]未說明具體隨機分組方法；所有研究數(shù)據(jù)均完整，但均未提及是否實施分配隱藏和盲法(圖1)。

圖1 納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1治療有效率 22篇文獻[5-6,8-13,15-28]采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的療效標(biāo)準(zhǔn)[29]，并報告了治療有效率。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，治療組的治療有效率高于對照組[I2=0%，P=0.830；OR=5.29，95%CI(3.81，7.35)，P=0.000]。根據(jù)納入研究中的方劑藥物組成，補腎藥多用淫羊藿、補骨脂、熟地黃、肉蓯蓉、桑寄生、杜仲等，活血藥以當(dāng)歸、川牛膝、桃仁、雞血藤為主，祛風(fēng)濕藥多用獨活、木瓜、海桐皮、威靈仙等。以文中方劑配伍原則及功效特點為依據(jù)，將補腎活血方藥分為補腎輔以活血(補腎藥為君藥，補腎藥重于活血藥)、活血輔以補腎(活血藥為君藥，活血藥重于補腎藥)及補腎活血兼祛風(fēng)濕(補腎活血藥為主，兼用祛風(fēng)濕藥)3類；亞組分析結(jié)果顯示，各亞組中治療組的治療有效率均高于對照組[補腎輔以活血：I2=0%，P=0.670；OR=5.98，95%CI(3.89，9.20)，P=0.000?；钛o以補腎：I2=0%，P=0.770；OR=9.70，95%CI(3.24，29.04)，P=0.000。補腎活血兼祛風(fēng)濕：I2=0%，P=0.950；OR=3.32，95%CI(1.84，5.99)，P=0.000)]。見圖2。

圖2 治療有效率Meta分析森林圖

2.4.2膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分 12篇文獻[5-7,9,12-14,17-20,28]比較了2組患者的膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分。隨機效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，治療組的膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分低于對照組[I2=96%，P=0.000；MD=-1.30，95%CI(-1.81，-0.78)，P=0.000]。見圖3。

圖3 膝關(guān)節(jié)疼痛視覺模擬量表評分Meta分析森林圖

2.4.3WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù) 6篇文獻[5,9,12-14,20]比較了2組患者的WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)。隨機效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，治療組的WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)低于對照組[I2=97%，P=0.000；MD=-9.83，95%CI(-16.15，-3.51)，P=0.002]。見圖4。

圖4 西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)Meta分析森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析結(jié)果利用治療有效率作發(fā)表偏倚分析，漏斗圖顯示各研究點分布基本對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小(圖5)。

圖5 基于治療有效率的發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

KOA的中西醫(yī)治療方法皆有其優(yōu)勢與不足[30]，因此至今仍無單一的有效治療手段。將中西醫(yī)療法聯(lián)合應(yīng)用，取長補短，最大程度上發(fā)揮中西醫(yī)療法各自的優(yōu)勢，對于KOA的防治具有重要意義。在此背景下，我國正逐漸形成在中醫(yī)整體觀與大健康思維指導(dǎo)下，以緩解癥狀為基本原則、以循證分期為主要標(biāo)準(zhǔn)、以中西醫(yī)結(jié)合治療為基本方案的手段多樣化的KOA階梯型治療模式。國內(nèi)本領(lǐng)域?qū)＜?，已于近年制定并發(fā)布了《膝骨關(guān)節(jié)炎階梯治療專家共識(2018年版)》[31]和《膝骨關(guān)節(jié)炎中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[32]。

本研究基于循證醫(yī)學(xué)方法評價了目前常用的2種中西醫(yī)療法聯(lián)合應(yīng)用的效果。通過文獻檢索較為全面地搜集了該領(lǐng)域的相關(guān)隨機對照試驗文獻，所納入的研究總體質(zhì)量較好，研究結(jié)論較為可信。本研究存在的問題在于，納入的24項隨機對照試驗的樣本量均較小，而且均未提及是否實施分配隱藏和盲法，不排除存在實施偏倚的可能。今后應(yīng)開展多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床研究，從而更加嚴(yán)謹?shù)卣撟C各類KOA中西醫(yī)結(jié)合方案的臨床療效，為我國KOA中西醫(yī)結(jié)合階梯治療新模式的形成提供數(shù)據(jù)參考。

現(xiàn)有的證據(jù)表明，口服補腎活血方藥聯(lián)合關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉治療KOA的療效優(yōu)于單純關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉。