汪雁博，刁敬超，支偉，王慶，傅陽，姜云發(fā)，郝國貞，傅向華

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是心血管疾病最嚴(yán)重的臨床類型之一，是心源性猝死的主要病因，死亡率總體呈上升態(tài)勢，農(nóng)村地區(qū)STEMI死亡率明顯超過城市地區(qū)［1］。靜脈溶栓治療仍是目前我國廣大農(nóng)村地區(qū)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)對STEMI進(jìn)行再灌注治療的主要方法，隨著選擇性纖溶酶原激活劑的應(yīng)用，溶栓治療的再通率明顯提高。但是仍然有20%～25%的STEMI患者采用重組人尿激酶原溶栓治療后未能實(shí)現(xiàn)梗死相關(guān)血管（IRA）再通［2-3］。本研究的目的是通過分析STEMI患者應(yīng)用重組人尿激酶原溶栓失敗的影響因素，為臨床優(yōu)化治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月—2019年10月于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科住院并應(yīng)用重組人尿激酶原溶栓后早期介入治療的STEMI患者131例。本研究通過河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會(huì)審查（審查號：2018-P014），患者及家屬知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：①嚴(yán)重的持續(xù)性胸痛/胸悶發(fā)作≥30 min；②相鄰2個(gè)或更多導(dǎo)聯(lián)ST段抬高在肢體導(dǎo)聯(lián)≥0.1 mV，胸導(dǎo)聯(lián)≥0.2 mV，或者新出現(xiàn)的完全性左束支或右束支傳導(dǎo)阻滯。（2）年齡18～75歲；（3）發(fā)病12 h內(nèi)應(yīng)用重組人尿激酶原溶栓治療，并于溶栓后2～24 h行冠狀動(dòng)脈造影檢查。

排除標(biāo)準(zhǔn)：靜脈溶栓治療禁忌：（1）既往腦出血史；（2）已知的腦血管結(jié)構(gòu)異常；（3）已知的顱內(nèi)惡性腫瘤；（4）3個(gè)月內(nèi)缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）病史；（5）可疑或確診主動(dòng)脈夾層；（6）活動(dòng)性出血或者出血傾向；（7）3個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重頭部閉合性創(chuàng)傷或面部創(chuàng)傷，3周內(nèi)創(chuàng)傷或進(jìn)行過大手術(shù)或4周內(nèi)發(fā)生過內(nèi)臟出血，2周內(nèi)不能壓迫止血部位的大血管穿刺；（8）慢性、嚴(yán)重、未得到良好控制的高血壓〔收縮壓≥180 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓≥110 mm Hg〕；（9）心肺復(fù)蘇胸外按壓持續(xù)時(shí)間＞10 min或有創(chuàng)性心肺復(fù)蘇操作；（10）妊娠、活動(dòng)性消化性潰瘍、終末期腫瘤或嚴(yán)重肝腎疾病。

根據(jù)患者冠狀動(dòng)脈造影IRA的再通情況，將患者分為溶栓再通組（冠狀動(dòng)脈造影檢查IRA血流TIMI分級2～3級）和溶栓失敗組（冠狀動(dòng)脈造影檢查IRA血流TIMI分級0～1級）。

1.2 治療方法 研究對象均根據(jù)現(xiàn)行指南進(jìn)行規(guī)范治療［4-5］。重組人尿激酶原溶栓治療的使用方式參照《急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治療的合理用藥指南（第2版）》［4］，在靜脈肝素治療的基礎(chǔ)上，給予重組人尿激酶原（天士力生物醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20110003，5 mg/支）50 mg，先將20 mg以10 ml 0.9%氯化鈉溶液溶解后，3 min內(nèi)靜脈注射完畢，其余30 mg溶于90 ml 0.9%氯化鈉溶液，30 min內(nèi)靜脈滴注完畢。其他藥物治療包括：阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛、肝素或低分子肝素、靜脈血管擴(kuò)張劑、他汀類藥物、β-受體阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等。溶栓后2～24 h內(nèi)進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影檢查。根據(jù)患者冠狀動(dòng)脈造影檢查結(jié)果，由介入術(shù)者決定實(shí)施急診或擇期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI），根據(jù)病情需要使用血栓抽吸和冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射抗凝抗栓藥物等治療。

1.3 觀察指標(biāo) 收集患者的臨床資料（包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、體表面積、既往病史、心肌梗死部位、入院時(shí)Killip分級、入院時(shí)心率、收縮壓、舒張壓）、實(shí)驗(yàn)室檢查〔溶栓后活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、溶栓后血小板聚集率、溶栓后肌酐、溶栓后低密度脂蛋白〕、再灌注治療相關(guān)參數(shù)（首診醫(yī)院、發(fā)病至首次醫(yī)療接觸時(shí)間、IRA分布、病變特征及血栓抽吸、冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥、支架置入、PCI術(shù)后血流Ⅲ級比例），以及住院治療情況〔溶栓后肌酸激酶（CK）峰值、溶栓后肌酸激酶同工酶（CK-MB）峰值、溶栓后左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生情況（包括出血并發(fā)癥、心力衰竭、惡性心律失常和死亡）、平均住院日〕。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法。STEMI患者應(yīng)用重組人尿激酶原溶栓失敗的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；賦值參考標(biāo)準(zhǔn)：以年齡＞60歲作為老年人年齡劃分標(biāo)準(zhǔn)，以體質(zhì)指數(shù)＞24 kg/m2作為超重的定義標(biāo)準(zhǔn)，以體表面積＞1.73 m2作為體表面積增大的定義標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)我院實(shí)驗(yàn)室檢查的參考范圍，分別將APTT＜45 s和血小板聚集率＞50%作為劃分標(biāo)準(zhǔn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 131例STEMI患者中溶栓再通組99例，溶栓失敗組32例，冠狀動(dòng)脈造影確認(rèn)的溶栓再通率為75.6%（99/131），失敗率24.4%（32/131）。兩組患者性別、既往病史（高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、腦梗死）情況、前壁心肌梗死比例、入院時(shí)Killip分級情況、溶栓后肌酐水平、溶栓后低密度脂蛋白水平、入院時(shí)心率、舒張壓、收縮壓比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與溶栓再通組患者相比，溶栓失敗組患者年輕、體質(zhì)指數(shù)和體表面積大、溶栓后APTT短、溶栓后血小板聚集率高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between ST-elevation myocardial infarction patients with successful and failed thrombolysis using recombinant human prourokinase

2.2 兩組患者再灌注治療相關(guān)參數(shù)比較 兩組患者首診醫(yī)院情況、發(fā)病至首次醫(yī)療接觸時(shí)間、IRA分布情況、單支病變比例、冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥比例及PCI術(shù)后血流Ⅲ級比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。溶栓失敗組血栓抽吸比例及支架置入比例均高于溶栓再通組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者再灌注治療相關(guān)參數(shù)比較Table 2 Comparison of reperfusion parameters between ST-elevation myocardial infarction patients with successful and failed thrombolysis using recombinant human prourokinase

2.3 兩組患者住院治療情況比較 兩組出血并發(fā)癥、心力衰竭、惡性心律失常、死亡發(fā)生率及平均住院日比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。溶栓失敗組溶栓后CK峰值、溶栓后CK-MB峰值均高于溶栓再通組，溶栓后LVEF低于溶栓再通組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表3 兩組患者住院治療情況比較Table 3 Comparison of inpatient treatment between ST-elevation myocardial infarction patients with successful and failed thrombolysis using recombinant human prourokinase

2.4 STEMI患者應(yīng)用重組人尿激酶原溶栓失敗的影響因素分析 根據(jù)前述分析中兩組患者存在差異的臨床參數(shù)，結(jié)合既往研究結(jié)果，以STEMI患者溶栓是否失敗（賦值：是=0，否=1）為因變量，以年齡（賦值：≥60歲=0，＜60歲 =1）、體質(zhì)指數(shù)（賦值：≤ 24 kg/m2=0，＞24 kg/m2=1）、體表面積（賦值：≤1.73 m2=0，＞1.73 m2=1）、溶栓后APTT（賦值：≥45 s=0，＜45 s=1）、溶栓后血小板聚集率（賦值：＜50%=0，≥50%=1）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、體表面積及溶栓后APTT是STEMI患者應(yīng)用重組人尿激酶原溶栓失敗的影響因素（P＜0.05，見表4）。

表4 STEMI患者應(yīng)用重組人尿激酶原溶栓失敗影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression Analysis of related factors for failed thrombolysis with recombinant human prourokinase in patients with STEMI

3 討論

STEMI是心血管內(nèi)科常見的急癥，近年來發(fā)病率呈持續(xù)升高趨勢，尤其以廣大農(nóng)村地區(qū)為甚［1］。STEMI發(fā)病早期進(jìn)行有效的再灌注治療是救治的關(guān)鍵。隨著STEMI救治路徑的規(guī)范和胸痛中心建設(shè)的深入，對于廣大農(nóng)村基層醫(yī)療單位，靜脈溶栓后2～24 h轉(zhuǎn)運(yùn)到有PCI能力的醫(yī)院行冠狀動(dòng)脈造影檢查，必要時(shí)行PCI，已經(jīng)成為普遍的STEMI再灌注策略［6-8］。

既往研究對急性心肌梗死溶栓再通成功的影響因素進(jìn)行探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡、溶栓再通時(shí)間、心肌梗死部位是對溶栓再通率影響較大的三個(gè)因素［9］。但是由于該研究僅納入了60例急性心肌梗死患者，使用了多種溶栓藥物（組織型纖溶酶原激活劑和尿激酶）且只采用臨床診斷作為再通判斷標(biāo)準(zhǔn)，因此存在樣本量小、溶栓藥物對再通情況的影響以及未使用冠狀動(dòng)脈造影作為再通判斷金標(biāo)準(zhǔn)等不足，提示仍需對影響溶栓再通的因素進(jìn)行更為深入的探討。

重組人尿激酶原（或稱單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑）具有較好的溶解血凝塊和血栓的作用。既往研究發(fā)現(xiàn)，重組人尿激酶原治療STEMI時(shí)血管再通率高，住院期間MACE發(fā)生率較低，出血并發(fā)癥少［10-12］。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的使用重組人尿激酶原溶栓治療再通率為75.6%，明顯高于使用非選擇性溶栓藥物治療的再通率［13-15］，但是仍有24.4%的患者溶栓失敗，值得引起重視。另一方面，由于本研究收治的接受重組人尿激酶原溶栓治療的STEMI患者均為基層醫(yī)院溶栓后轉(zhuǎn)運(yùn)患者，而非單中心連續(xù)溶栓病例，因此溶栓后轉(zhuǎn)運(yùn)行補(bǔ)救PCI的比例相對較高，也是本研究區(qū)別于以往研究的原因之一。與再通患者相比，溶栓失敗患者的CK峰值高，心功能差，提示溶栓失敗的患者預(yù)后不佳，進(jìn)一步提高溶栓再通率具有重要臨床意義。本研究通過多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、體表面積及溶栓后APTT是STEMI患者應(yīng)用重組人尿激酶原溶栓失敗的影響因素。這一結(jié)果提示，對于年輕、體表面積較大以及凝血功能明顯激活的患者，溶栓治療失敗的可能性較大。從另一方面說，對此類患者，應(yīng)個(gè)體化應(yīng)用抗凝、抗血小板藥物，抑制凝血系統(tǒng)和血小板的過度激活，以期進(jìn)一步提高溶栓治療的效果。

年齡對STEMI患者溶栓再通的影響是多方面的。本研究發(fā)現(xiàn)年輕（＜60歲）的STEMI患者溶栓失敗的風(fēng)險(xiǎn)較大，可能與年輕患者的高凝血栓狀態(tài)有關(guān)。臨床工作中發(fā)現(xiàn)年輕STEMI患者吸煙、熬夜、作息不規(guī)律等不良生活方式較多，可能導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，進(jìn)而發(fā)生STEMI，但是這一結(jié)果仍需進(jìn)一步研究加以證實(shí)。目前臨床用于STEMI靜脈溶栓的尿激酶原為固定劑量50 mg，對于體表面積較大的患者，可能存在相對的劑量不足，影響溶栓效果，未來針對這一問題進(jìn)行個(gè)體化劑量-效果研究，以期提高溶栓再通率。

STEMI系冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓急劇發(fā)生發(fā)展，故呈高凝血栓傾向，凝血酶（Ⅱa因子）在血栓形成過程中起到了核心作用。也有研究發(fā)現(xiàn)，微循環(huán)狀態(tài)及凝血相關(guān)指標(biāo)與急性心肌梗死預(yù)后密切相關(guān)［16］，對預(yù)后情況的評估具有參考價(jià)值。

肝素是心肌梗死治療的基石。普通肝素可以促使抗凝血酶Ⅲ（AT Ⅲ）與凝血酶通過精氨酸-絲氨酸肽鍵相結(jié)合形成AT Ⅲ凝血酶復(fù)合物的化學(xué)反應(yīng)加速千倍以上，而復(fù)合物能夠滅活多數(shù)凝血因子，Ⅱa因子和Ⅹa因子最易受到抑制，在多個(gè)環(huán)節(jié)抑制凝血反應(yīng)，快速、有效地阻斷凝血瀑布的級聯(lián)反應(yīng)，阻止血栓的發(fā)生發(fā)展，防止梗死面積擴(kuò)大，因此是STEMI溶栓或PCI前甚為關(guān)鍵的基礎(chǔ)性治療。多項(xiàng)臨床研究一致認(rèn)為，早期肝素治療可以提高溶栓后再通率，減少心肌梗死復(fù)發(fā)，降低死亡率［17-19］。APTT是監(jiān)測內(nèi)源性凝血系統(tǒng)及后續(xù)凝血路徑較為敏感的指標(biāo)［20］，APTT縮短凝血酶濃度增高提示機(jī)體凝血功能增強(qiáng)，相反則提示凝血功能下降。既往研究發(fā)現(xiàn)，凝血功能和炎性因子水平與STEMI患者直接行PCI治療的預(yù)后相關(guān)［21］。本研究也提示，對于接受溶栓治療的STEMI患者，在靜脈應(yīng)用肝素抗凝治療期間，應(yīng)對患者的凝血功能加強(qiáng)監(jiān)測，以提高靜脈溶栓治療的再通效果。這一結(jié)果對指導(dǎo)臨床抗凝治療具有重要意義。

綜上所述，溶栓失敗的STEMI患者具有年輕、體表面積大、溶栓后APTT短、心肌梗死面積大和心功能差等特點(diǎn)。年輕、體表面積較大及溶栓后APTT短可能是溶栓失敗的危險(xiǎn)因素。但是由于樣本量較小，仍需進(jìn)一步觀察研究加以證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：汪雁博進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，撰寫論文；刁敬超進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；王慶進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；支偉進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；傅陽進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；姜云發(fā)進(jìn)行論文及英文的修訂；郝國貞負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；傅向華對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。