唐亮, 黃萍, 宋燕燕

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V州市婦女兒童醫(yī)療中心心血管科(廣東廣州 510120)

川崎病又稱(chēng)皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征,是一種原因未明的血管炎綜合征,可引起冠狀動(dòng)脈損害。Steven-Johnson綜合征是一種與免疫有關(guān)的急性非化膿性炎癥,主要表現(xiàn)為皮膚黏膜病變及多臟器功能損害。目前國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)川崎病并Steven-Johnson綜合征的病例報(bào)道,2018年11月廣州市婦女兒童醫(yī)療中心收治1例川崎病并Steven-Johnson綜合征(SJS)患兒,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 病例資料 患兒女,2歲3個(gè)月,因“發(fā)熱、皮疹35 d”入院。在外院診斷為“丙種球蛋白(IVIG)無(wú)反應(yīng)型川崎病”,先后兩次予靜脈輸注大劑量IVIG(2 g/kg)治療,患兒仍有反復(fù)發(fā)熱,皮疹不見(jiàn)消退,遂轉(zhuǎn)至我院。

1.2 體格檢查 全身皮膚可見(jiàn)大片淡紅色多形性皮疹,略突出皮膚表面,壓之不褪色,伴瘙癢感。眼瞼水腫,眼結(jié)膜充血、畏光,并可見(jiàn)灰白色假膜形成,結(jié)膜囊可見(jiàn)黃白色分泌物。唇紅,伴皸裂及滲血(圖1-A),口腔黏膜潰瘍及糜爛,可見(jiàn)楊梅舌,咽稍充血,扁桃體Ⅰ°腫大,頸部可觸及數(shù)個(gè)“綠豆”大小腫大淋巴結(jié),肢端顯著硬腫,掌、跖密集紅斑,部分融合成片,心、肺、腹無(wú)特殊。

注：A: 唇紅伴皸裂及滲血；B: 多型性紅斑；C: 皮疹消退后大量表皮脫落；D: 皮膚黏膜損害基本痊愈

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 單純皰疹病毒IgM弱陽(yáng)性,定量<500 cps/mL,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 177 U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 129 U/L,三大常規(guī)、血沉、痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)、EB病毒定性+定量、血管炎四項(xiàng)、自身免疫項(xiàng)目、自身抗體、結(jié)核抗體、過(guò)敏原檢測(cè)等均無(wú)異常。

1.4 超聲心動(dòng)圖 左冠狀動(dòng)脈前降支巨大瘤樣病變(瘤體內(nèi)徑9.4 mm,Z值9.27),右冠狀動(dòng)脈中等瘤樣病變(瘤體內(nèi)徑6.6 mm,Z值6.31),右冠狀動(dòng)脈管腔內(nèi)血栓樣回聲(圖2)。

注：A: 左冠狀動(dòng)脈主干開(kāi)口內(nèi)徑約4.0 mm,分叉前內(nèi)徑約7.2 mm；B：左前降支開(kāi)口內(nèi)徑約6.8 mm,最寬處約9.4 mm；C：右冠狀動(dòng)脈開(kāi)口內(nèi)徑約3.4 mm,近段最寬約4.3 mm,中段最寬約6.6 mm,遠(yuǎn)段最寬約3.9 mm,內(nèi)膜增粗,管腔內(nèi)附壁高回聲

1.5 診斷 根據(jù)本例患兒的臨床表現(xiàn)及輔助檢查,診斷“川崎病并冠狀動(dòng)脈瘤樣病變(中-大型),Steven-Johnson綜合征”。

1.6 治療與結(jié)果 予靜脈滴注大劑量IVIG(2 g/kg)及甲潑尼龍(初始10 mg/kg,連用3 d,后逐漸減量,2周減停)治療,并以低分子肝素鈉皮下注射、護(hù)肝、抗過(guò)敏、加強(qiáng)局部皮膚、眼角膜護(hù)理及對(duì)癥、支持等治療,患兒熱峰有所下降,但仍有反復(fù),皮疹逐漸消退幾天后復(fù)現(xiàn)并加重(圖1-B),再次予靜脈滴注大劑量IVIG(1 g/kg,連用2次)。復(fù)查血常規(guī)示紅細(xì)胞3.60×1012·L-1、白細(xì)胞13.6×109·L-1、血小板138×109·L-1,NK細(xì)胞活性降低(NK細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) 157.69 cells/μL),腹部B超提示肝、脾腫大,考慮存在巨噬細(xì)胞活化引起的免疫應(yīng)激反應(yīng)的可能,再次予甲潑尼龍沖擊治療(10 mg/kg,連用3 d),血培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)泡囊短波單胞菌,痰培養(yǎng)示鮑曼不動(dòng)桿菌陽(yáng)性,腦脊液常規(guī)、生化示蛋白定性陽(yáng)性(2+),微量蛋白 1.09 g/L,白細(xì)胞總數(shù) 21.0×106·L-1,氯化物 123.9 mmol/L, 葡萄糖 2.75 mmol/L。骨髓穿刺檢查提示骨髓增生低下。先后予頭孢派酮舒巴坦鈉、頭孢曲松、利奈唑胺、美羅培南、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染治療。患兒體溫控制不佳,皮疹未見(jiàn)消退,凝血功能障礙,先后進(jìn)行了4次血漿置換、2次血液濾過(guò)以清除炎癥介質(zhì)及免疫復(fù)合物等,并多次輸注新鮮冰凍血漿改善凝血功能。

入院30 d后患兒體溫逐漸穩(wěn)定,全身皮疹消退并出現(xiàn)大量片狀脫屑后皮損痊愈(圖1-C、D)。但是,肝功能損害進(jìn)行性加重,全身皮膚及鞏膜重度黃染,血生化檢查示ALT 3 417 U/L,AST 4 310 U/L,TB 283.5 μmol/L,直接膽紅素(DB) 184.0 μmol/L,總膽汁酸(TBA) 561.6 μmol/L。入院35 d復(fù)查腦脊液及各項(xiàng)感染指標(biāo)均未見(jiàn)明顯異常,考慮藥源性肝損可能,暫停使用華法林及抗生素等可疑致敏藥物,同時(shí)積極護(hù)肝、利膽治療,入院57 d后肝功能有所好轉(zhuǎn),復(fù)查ALT 1 934 U/L,AST 1 894 U/L,總膽紅素(TB) 286.4 μmol/L,DB 196.6 μmol/L,TBA 488.9 μmol/L,予辦理帶藥出院。

1.7 再次入院情況 出院后定期門(mén)診隨訪,出院約1個(gè)月后門(mén)診復(fù)查肝酶及膽紅素仍未降至正常,ALT 664 U/L,AST 632 U/L,TB 238.4 μmol/L,DB 180.5 μmol/L,TBA 542.7 μmol/L,再次入院行肝穿刺病理活檢,結(jié)果提示膽汁淤積性肝病(圖3),繼續(xù)護(hù)肝、利膽等對(duì)癥處理,治療18 d后肝功能明顯好轉(zhuǎn),復(fù)查ALT 200 U/L,TB 107.8 μmol/L,DB 85.5 μmol/L,超聲心動(dòng)圖示左冠狀動(dòng)脈前降支巨大瘤樣病變(瘤體內(nèi)徑9.3 mm,Z值9.15),右冠狀動(dòng)脈小瘤樣病變(瘤體內(nèi)徑3.9 mm,Z值3.63),凝血功能未見(jiàn)明顯異常,再次予口服華法林,并辦理出院。

注：A～B：光鏡,蘇木精-伊紅染色(×10)；C:電鏡,醋酸雙氧鈾-硝酸鉛染色(×600)；D：電鏡, 醋酸雙氧鈾-硝酸鉛染色(×1 500)

2 討論

川崎病是一種與免疫有關(guān)的急性非特異性血管炎綜合征,多見(jiàn)于5歲以下的嬰幼兒,一年四季均可發(fā)病。發(fā)病機(jī)制可能與超抗原介導(dǎo)了淋巴細(xì)胞激活及免疫應(yīng)答引起全身血管炎性損傷有關(guān)。川崎病主要累及中、小動(dòng)脈,尤其是冠狀動(dòng)脈,25%未接受治療以及5%接受靜脈滴注IVIG治療的患兒出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈瘤[1],嚴(yán)重者可并發(fā)冠狀動(dòng)脈血栓性閉塞,最終引發(fā)急性心肌缺血性梗死,甚至死亡。川崎病并巨大冠狀動(dòng)脈瘤患兒需長(zhǎng)期聯(lián)合使用阿司匹林及華法林抗凝治療直至冠狀動(dòng)脈恢復(fù)正常。結(jié)合本例患兒臨床表現(xiàn)及超聲心動(dòng)圖結(jié)果,診斷“川崎病并冠狀動(dòng)脈瘤樣病變(中-大型)”明確[2]。因患兒對(duì)阿司匹林過(guò)敏,只服用華法林抗凝治療,并根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)及活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)調(diào)整用藥劑量。然而,在用藥過(guò)程中監(jiān)測(cè)患兒肝功能持續(xù)異常,INR波動(dòng)范圍較大,予停用。定期復(fù)查超聲心動(dòng)圖示冠狀動(dòng)脈巨大瘤樣病變及血栓形成未見(jiàn)改善,此為本例治療中的矛盾之處。

SJS是一種嚴(yán)重的急性皮膚黏膜特異性免疫反應(yīng),主要臨床表現(xiàn)為手、足、背部皮膚嚴(yán)重滲出性多形性紅斑、松弛性水皰、表皮廣泛松解剝脫、皮膚黏膜潰瘍及糜爛等,多伴發(fā)熱及肝、腎等多臟器功能損害,部分患兒可能出現(xiàn)眼部長(zhǎng)期并發(fā)癥[3]。其發(fā)病通常與呼吸道感染(單純皰疹病毒及肺炎支原體多見(jiàn))和藥物(非甾體抗炎藥、磺胺類(lèi)、抗癲癇藥物最為常見(jiàn))有關(guān),臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：在特征性多形性皮疹(靶樣環(huán)形紅斑、斑丘疹、風(fēng)疹塊、大皰、紫癜等)的基礎(chǔ)上合并以下三項(xiàng)中一項(xiàng)即可診斷SJS：(1)伴有兩處或兩處以上的黏膜損害；(2)皮膚有大皰形成及皮屑脫落達(dá)體表面積的10%～20%；(3)伴有明確的多臟器受累。疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后可用病情嚴(yán)重程度評(píng)分(Severity of illness Score,SCORTEN)來(lái)判斷[5]。本例患兒合并混合感染,予多種抗生素長(zhǎng)期抗感染及自行使用中草藥治療過(guò)程中出現(xiàn)全身大面積皮膚黏膜損害伴嚴(yán)重肝功能不全,符合SJS診斷。SJS臨床較少見(jiàn),病情重,進(jìn)展快,病死率高。一旦懷疑SJS,需盡早停用致敏藥物以避免病情繼續(xù)惡化,降低病死率。對(duì)于嚴(yán)重皮膚黏膜損害者,國(guó)內(nèi)外多采用大劑量IVIG和(或)糖皮質(zhì)激素治療,并可早期經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素[6]。同時(shí),支持治療也尤為重要,包括足夠的營(yíng)養(yǎng)供給、局部護(hù)理、疼痛控制以及感染預(yù)防等,必要時(shí)可轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室或燒傷病房進(jìn)一步治療[7]。

川崎病和SJS均屬于病因尚未完全明確的免疫相關(guān)性疾病,感染因素可能是共同病因之一。兩者均好發(fā)于兒童,男性多于女性,均可表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱、皮膚黏膜損害及臟器功能受累,但同時(shí)罹患此兩種疾病在國(guó)內(nèi)、外均鮮見(jiàn)報(bào)道。川崎病主要危害是容易合并冠狀動(dòng)脈病變,同時(shí)可伴有支氣管肺炎、肝功能不全、膽汁淤積、無(wú)菌性腦炎及休克等并發(fā)癥。治療目的是急性期控制全身血管炎性損傷,預(yù)防冠狀動(dòng)脈病變,改善預(yù)后。SJS發(fā)病急、病情重,合并膿毒血癥、重癥肺炎及巨噬細(xì)胞活化綜合征等并發(fā)癥嚴(yán)重時(shí)可威脅生命,及時(shí)的診斷和合理的治療是提高救治成功率的關(guān)鍵所在。