陳星星, 趙輝, 黃彩芬

臺州恩澤醫(yī)療中心(集團(tuán))恩澤醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(浙江臺州 318000)

急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是各類嚴(yán)重疾病導(dǎo)致的一種肺部并發(fā)癥，以肺部廣泛炎癥為特征[1]。ARDS常見于膿毒癥、肺炎、外傷、手術(shù)、嚴(yán)重?zé)齻?、胰腺炎等疾病[2]。ARDS的病死率很高，但是發(fā)病機(jī)制至今仍不清楚。有研究證實(shí)機(jī)體促炎-抗炎反應(yīng)失衡是ARDS 發(fā)病的關(guān)鍵因素[3]。已經(jīng)有很多生物標(biāo)記物被證實(shí)能夠評估ARDS患者的病死率，包括尿酸、程序性細(xì)胞死亡受體-1、ⅡI型前膠原蛋白等[4]。但是目前還沒有一種能夠明確、獨(dú)特評估ARDS預(yù)后的生物標(biāo)記物。白細(xì)胞介素(IL)-18是一種促炎癥細(xì)胞因子，具有重要的宿主防御和抗腫瘤活性[5]。Rogers等[6]研究報(bào)道ARDS死亡患者血清IL-18水平顯著升高，推測可能是IL-18參與了急性肺損傷的發(fā)生、發(fā)展。本研究主要探討血清IL-18檢測用于評估ARDS 患者預(yù)后的臨床價(jià)值，以期指導(dǎo)臨床更準(zhǔn)確地評估患者病情和預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年10月至2018年10月在我院重癥監(jiān)護(hù)室收治的ARDS患者120例，其中女57例，男63例，年齡(46±17)歲?；颊叩脑\斷均符合柏林2012年ARDS定義[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病、慢性腎功能衰竭、心血管疾病、失代償性肝病和已知惡性腫瘤患者。本研究經(jīng)臺州恩澤醫(yī)療中心(集團(tuán))恩澤醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 (1)患者入院時(shí)完成急性生理學(xué)和慢性健康評估Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)評分評估病情[8]。(2)患者入院時(shí)采集空腹外周靜脈血3 mL，在HC-2518 高速離心機(jī)中離心10 min，轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，取上清液裝入無菌的防凍管，-80℃保存。檢測前室溫解凍，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測患者血清IL-18，進(jìn)行雙份血清檢查。同時(shí)檢測患者血常規(guī)、血肌酐和血?dú)夥治龅戎笜?biāo)。

1.3 資料收集 統(tǒng)計(jì)患者的病死率、ICU的總住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間以及并發(fā)癥的情況。

1.4 患者分組 根據(jù)血清IL-18檢測結(jié)果，分為高IL-18組：檢測結(jié)果≥3 pg/mL；低IL-18組：檢測結(jié)果<3 pg/mL。根據(jù)患者的隨訪情況，分為存活組和死亡組。

2 結(jié)果

2.1 高IL-18組和低IL-18組患者一般資料比較 高IL-18組患者有58例，低IL-18組患者有62例，兩組年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。高IL-18組患者APACHE評分高于低IL-18組(P<0.05)。高IL-18組患者的動(dòng)脈血氧分壓/吸入氧濃度(PaO2/FiO2)測定值低于低IL-18組(P<0.05)。高IL-18組患者的病死率高于低IL-18組(P<0.05)。高IL-18組患者的機(jī)械通氣時(shí)間短于低IL-18組患者。高IL-18組患者在ICU的總住院時(shí)間短于低IL-18組。高IL-18組患者的多器官功能障礙綜合征(MODS)發(fā)生率高于低IL-18組(P<0.05)，見表1。

表1 高IL-18組和低IL-18組患者一般資料比較

2.2 ARDS存活組和死亡組各項(xiàng)臨床指標(biāo)的比較 最終ARDS患者中存活組有59例，死亡組有61例，兩組患者的年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。死亡組患者APACHE Ⅱ評分低于存活組(P<0.05)。死亡組患者PaO2/FiO2低于存活組(P<0.05)。死亡組患者血清IL-18水平高于存活組(P<0.05)。死亡組患者機(jī)械通氣時(shí)間較存活組短，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外，死亡組患者的ICU總住院時(shí)間短于存活組(P<0.05)。死亡組患者M(jìn)ODS發(fā)生率高于存活組(P<0.05)。見表2。

表2 ARDS存活組和死亡組各項(xiàng)臨床指標(biāo)的比較

2.3 血清IL-18與APACHEⅡ和PaO2/FiO2的相關(guān)性 IL-18與APACHE Ⅱ呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，IL-18與PaO2/FiO2呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表3，圖1-A、B。

注：A：APACHE Ⅱ 評分；B：PaO2/FiO2

表3 IL-18與APACHE Ⅱ 評分及PaO2/FiO2的相關(guān)性

2.4 IL-18和PaO2/FiO2作為預(yù)后預(yù)測因子的敏感度和特異度 血清IL-18作為預(yù)測結(jié)果的敏感度和特異度分別為89%和84%，ROC曲線下面積為0.85，P<0.05，PaO2/FiO2在97.0 mmHg時(shí)的敏感度和特異度分別為100%和85%,ROC曲線下面積為0.92(P<0.05)。見圖2-A、B，表4。

表4 IL-18和PaO2/FiO2預(yù)測ARDS預(yù)后的敏感度和特異度

注：A：IL-18；B：PaO2/FiO2

3 討論

ARDS是急性肺損傷的嚴(yán)重階段，通常在發(fā)病后2 h內(nèi)出現(xiàn)典型的癥狀和體征，包括呼吸窘迫、進(jìn)行性低氧血癥、X 線檢查肺泡呈彌漫性浸潤影等，嚴(yán)重威脅患者生命[9]。ARDS的主要病理特征是肺泡毛細(xì)血管損傷[10]。炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)是啟動(dòng)炎癥反應(yīng)和維持炎癥反應(yīng)的兩個(gè)主要因素，在ARDS的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用[11-13]。在ARDS的早期，炎癥細(xì)胞產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，最重要的是腫瘤壞死因子和各種白細(xì)胞介素，導(dǎo)致大量中性粒細(xì)胞和其他促炎細(xì)胞因子激活[3, 14]，在肺組織內(nèi)聚集、激活，釋放氧自由基、蛋白酶和各種炎癥介質(zhì)，引起靶細(xì)胞損害，表現(xiàn)為肺泡上皮損傷，肺微血管通透性增高和微血栓形成，加促ARDS的進(jìn)展[15]。

Chen等[16]報(bào)道，糖皮質(zhì)激素等抗炎治療能減輕某些致病因素引起的ARDS的炎癥反應(yīng)，證實(shí)促炎-抗炎反應(yīng)在ARDS的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。因此，根據(jù)血清炎癥因子的表達(dá)水平評價(jià)ARDS患者的預(yù)后具有重要的臨床意義。

IL-18主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有多種生物學(xué)功能。IL-18可以促進(jìn)參與1型變態(tài)反應(yīng)的細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子[17]。IL-18能夠抑制細(xì)胞因子分泌、抗原遞呈和CD4+T細(xì)胞的活化[18]。IL-18在IL-12的作用下能夠觸發(fā)Th1細(xì)胞產(chǎn)生γ干擾素(IFN-γ)，在激活巨噬細(xì)胞的過程中發(fā)揮重要作用[19]。已有文獻(xiàn)報(bào)道IL-18是急性肺損傷的一個(gè)可靠的啟動(dòng)因子[20]。Dolinay等[21]證實(shí)膿毒癥/ARDS患者血清IL-18水平顯著升高，與病情嚴(yán)重程度和病死率有關(guān)。Arndt等[22]亦證實(shí)急性肺損傷缺氧時(shí)血清IL-18水平顯著升高。本研究檢測ARDS患者的血清IL-18表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)死亡組患者血清IL-18水平高于存活組，進(jìn)一步證實(shí)IL-18在ARDS發(fā)病中的重要作用。

Nakamura等[23]對自身免疫性炎癥性疾病系統(tǒng)性硬化(SSc)的研究發(fā)現(xiàn)，患者血清IL-18水平與血沉和C反應(yīng)蛋白呈顯著正相關(guān)，右心導(dǎo)管術(shù)后SSc患者血清IL-18水平與平均肺動(dòng)脈壓呈正相關(guān)，提示IL-18可能參與肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生。本研究結(jié)果證實(shí)，高血清IL-18水平與ARDS的病死率、嚴(yán)重程度以及多器官功能障礙呈正相關(guān)。血清IL-18在濃度為5.9 pg/mL的臨界值預(yù)測ARDS患者病死率的敏感度為89%，特異度為84%。因此，在器官功能障礙的發(fā)病機(jī)制方面，IL-18可能發(fā)揮著調(diào)節(jié)全身炎癥反應(yīng)的作用。

急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分系統(tǒng)即APACHE Ⅱ是目前臨床上重癥監(jiān)護(hù)病房應(yīng)用最廣泛、最具權(quán)威的危重病病情評價(jià)系統(tǒng)，可作為評估ICU患者病情和預(yù)后的指標(biāo)[24]。APACHE Ⅱ評分系統(tǒng)是由急性生理學(xué)評分(APS)、年齡評分、慢性健康狀況評分3部分組成，最后得分為三者之和。理論最高分71分，分值越高病情越重[25]。本研究結(jié)果證實(shí)，高IL-18水平的ARDS患者APACHE Ⅱ 評分低于低IL-18水平的患者，而死亡組APACHE Ⅱ 評分低于存活組。IL-18與APACHE Ⅱ 評分呈負(fù)相關(guān)。高APACHE Ⅱ評分與高血清IL-18水平的ARDS患者病情的嚴(yán)重程度相一致。

本研究結(jié)果證實(shí)，高IL-18組患者PaO2/FiO2低于低IL-18組，死亡組PaO2/FiO2低于存活組，血清IL-18與PaO2/FiO2呈顯著負(fù)相關(guān)，提示低氧血癥的ARDS患者血清IL-18水平較高。血清IL-18水平的升高可能與炎癥標(biāo)志物水平的升高有關(guān)，而炎癥標(biāo)志物水平在ARDS患者中也升高。已有研究報(bào)道PaO2/FiO2可以預(yù)測ARDS病情的嚴(yán)重程度[26]。在本研究中，PaO2/FiO2在97 mmHg臨界值時(shí)的敏感度和特異度分別為100%和85%。結(jié)果表明，高IL-18組ARDS患者的病死率(81.03%)高于低IL-18組(22.58%)。死亡組患者血清IL-18水平高于存活組患者(P<0.05)。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)高IL-18組MODS的發(fā)生率高于低IL-18組，而死亡組MODS的發(fā)生率高于存活組(P<0.05)。曾憲飛等[27]對ARDS患者的血清標(biāo)記物做了分析研究，發(fā)現(xiàn)血清IL-8與KL-6水平升高預(yù)示患者預(yù)后不良，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，本研究證實(shí)高血清IL-18與低APACHEⅡ評分之間存在相關(guān)性；高IL-18組ARDS患者的病死率高，MODS發(fā)生率高，PaO2/FiO2降低，提示血清IL-18檢測可用于評估ARDS患者的預(yù)后。進(jìn)一步需要大樣本研究來證實(shí)本研究的結(jié)果，為ARDS的早期預(yù)防、改善患者的預(yù)后提供理論和臨床依據(jù)。