薛 紅，沈建東，居林玲，張曉芳，邵建國，卞兆連△

南通大學(xué)附屬南通第三人民醫(yī)院：1.重癥感染科；2.介入科；3.肝病研究所；4.消化科，江蘇南通 226006

肝性腦病是肝硬化患者的一種常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，是肝功能嚴(yán)重失調(diào)或障礙引起的以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，主要表現(xiàn)為一系列神經(jīng)精神障礙。肝硬化病死率因肝性腦病的發(fā)生而大大增加，給患者、醫(yī)療系統(tǒng)帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。肝性腦病的發(fā)病機制是醫(yī)學(xué)界討論的一個熱點話題，目前以氨中毒學(xué)說為核心[1]，同時炎癥介質(zhì)學(xué)說及其他毒性物質(zhì)的作用也日益受到關(guān)注[2]。外周血中性粒細(xì)胞計數(shù)與淋巴細(xì)胞計數(shù)比值(NLR)、血小板計數(shù)與淋巴細(xì)胞計數(shù)比值(PLR)是研究機體炎性反應(yīng)狀態(tài)的指標(biāo)，被應(yīng)用于臨床，尤其與惡性腫瘤、心血管疾病及慢性阻塞性肺疾病等疾病的預(yù)后關(guān)系密切[3-5]。近些年，出現(xiàn)不少關(guān)于易于獲得的炎性反應(yīng)指標(biāo)與乙型肝炎、丙型肝炎這類慢性炎癥性疾病之間的相關(guān)性報道[6-7]。但是，關(guān)于NLR和PLR聯(lián)合檢測與肝硬化肝性腦病預(yù)后的關(guān)系的報道較少見。本研究分析了肝性腦病患者NLR、PLR水平及其他臨床相關(guān)指標(biāo)的變化情況，并分析了它們在肝性腦病患者預(yù)后方面的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月至2019年10月在本院住院的116例肝硬化肝性腦病患者為研究對象，其中男74例，女42例；平均年齡(60.00±12.84)歲。根據(jù)其出院和隨訪1年的生存狀態(tài)分為存活組(71例)及死亡組(45例)。預(yù)后評定標(biāo)準(zhǔn)[8]：存活組，出院時無精神、神經(jīng)癥狀，或癥狀好轉(zhuǎn)；死亡組，住院過程中死亡，或患者仍有嚴(yán)重的精神、神經(jīng)癥狀，自動放棄治療出院，隨訪1個月死亡。所有研究對象均確診為肝硬化肝性腦病，其診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《肝硬化肝性腦病診療指南(2018年版)》[9]，有臨床可識別的精神神經(jīng)癥狀及體征；排除其他導(dǎo)致精神、神經(jīng)異常的疾病，如神經(jīng)系統(tǒng)疾病(包括顱內(nèi)出血、顱內(nèi)感染及顱內(nèi)占位等)、中毒性腦病、代謝性腦病、精神疾病等情況。本研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)同意后進行。

1.2方法 所有研究對象均空腹6～8 h，采用含有乙二胺四乙酸(EDTA)的抗凝管采集血液標(biāo)本2 mL進行血常規(guī)檢測，使用Sysmex-XE5000血細(xì)胞計數(shù)儀檢測血常規(guī)。使用日立7600全自動生化分析儀檢測肝功能指標(biāo)，包括天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、總膽紅素(TBIL)、肌酐、清蛋白(ALB)。使用Sysmex ca7000凝血分析系統(tǒng)檢測凝血指標(biāo)，包括國際標(biāo)準(zhǔn)化值(INR)、凝血酶原活動度(PTA)。羅氏E602化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測降鈣素原(PCT)水平。貝克曼庫爾特公司的Immage 800特定蛋白分析儀檢測C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。上述檢測均由本院檢驗科完成，嚴(yán)格參照儀器及試劑說明書操作。NLR=中性粒細(xì)胞計數(shù)(×109/L)/淋巴細(xì)胞計數(shù)(×109/L)，PLR=血小板計數(shù)(×109/L)/淋巴細(xì)胞計數(shù)(×109/L)。計算終末期肝病模型(MELD)評分，MELD=9.6×ln(Cr mg/dL)+3.8×ln(TBIL mg/dL)+11.2×ln(INR)+6.4[10]。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床資料比較 存活組與死亡組患者ALT、AST、TBIL、凝血指標(biāo)、血清鈉、肌酐、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、NLR、PLR、CRP、PCT、MELD評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)； 存活組與死亡組患者年齡、性別、ALB、GGT、血氨、淋巴細(xì)胞計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較或M(P25，P75)或n/n]

組別nINRPTA(%)血清鈉(mmol/L)肌酐(mmol/L)血氨(mmol/L)白細(xì)胞計數(shù)(×109/L)血小板計數(shù)(×109/L)存活組711.44(1.29,1.60)51.06(41.92,62.54)139.95(132.48,140.78)64.70(56.00,79.25)96.10(79.35,115.30)4.08(2.79,6.20)92.00(62.00,126.00)死亡組452.04(1.63,2.94)30.19(19.13,42.29)134.40(129.80,136.95)86.90(59.05,167.25)106.00(85.65,130.30)7.19(3.72,11.38)58.00(47.00,97.00)P<0.001<0.0010.0340.0050.127<0.0010.001

續(xù)表1 兩組患者臨床資料比較或M(P25，P75)或n/n]

2.2影響肝硬化肝性腦病患者預(yù)后的多因素Logistic回歸分析 對2.1中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示高NLR值和低PLR值是影響肝硬化肝性腦病患者短期預(yù)后的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響肝硬化肝性腦病患者預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

2.3不同NLR和PLR水平的肝硬化肝性腦病患者預(yù)后情況比較 116例肝硬化肝性腦病患者的生存率為61.21%。NLR<4.40患者生存率為81.03%，而NLR≥4.40患者生存率為41.38%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.004 6)；PLR>101.87患者的生存率為77.59%，而PLR≤101.87患者的生存率為44.83%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002 5)。見圖1、2。

圖1 NLR<4.40和NLR≥4.40肝硬化肝性腦病患者生存曲線

圖2 PLR>101.87和PLR≤101.87肝硬化肝性腦病患者生存曲線

3 討 論

肝硬化是引發(fā)肝性腦病的重要因素，肝性腦病也是其常見并發(fā)癥。我國學(xué)者進行多中心研究發(fā)現(xiàn)，30%～45%的肝硬化患者并發(fā)肝性腦病[11]。目前研究認(rèn)為，高氨血癥與炎癥介質(zhì)相互作用促進肝性腦病的發(fā)生、發(fā)展，炎癥可破壞血腦屏障，使炎性因子及氨等物質(zhì)進入腦組織，導(dǎo)致腦實質(zhì)改變和腦功能障礙[9]。但肝性腦病病情的嚴(yán)重程度與血氨的升高水平不完全一致[12]，血氨水平正常也不能完全排除肝性腦病。本研究中，116例肝硬化肝性腦病患者分為存活組71例，死亡組45例，病死率為38.79%。本研究先使用單因素分析法分析有可能影響肝硬化肝性腦病患者預(yù)后的因素，結(jié)果顯示，ALT、AST、TBIL、凝血指標(biāo)、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、CRP、PCT等影響肝硬化肝性腦病預(yù)后，并非血氨水平(P=0.127)。為了排除其他因素對研究結(jié)果的影響，使結(jié)論更有說服力，本研究進一步進行了多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示NLR、PLR是影響預(yù)后的獨立危險因素。目前，雖然對肝性腦病的研究已取得了一定的進展，但在判斷肝性腦病預(yù)后方面仍然缺乏準(zhǔn)確、操作簡單、經(jīng)濟的指標(biāo)。

近年來，有研究認(rèn)為炎性反應(yīng)指標(biāo)，尤其是腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素(IL)-6和IL-1β等炎性細(xì)胞因子水平的升高是肝性腦病發(fā)生和發(fā)展的重要誘因[12]。其他系統(tǒng)性炎性反應(yīng)指標(biāo)，如PLR、NLR正受到腫瘤及炎性反應(yīng)相關(guān)研究的極大重視。方旭東等[13]研究表明，肝癌患者術(shù)前NLR可作為肝動脈化療栓塞(TACE)術(shù)后預(yù)后的獨立危險因素，PLR并不是影響患者生存時間的獨立危險因素。有回顧性研究結(jié)果顯示，NLR、PLR與人類免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)和HIV/HCV混合感染患者病死率密切相關(guān)，而失代償期肝病患者病死率與NLR、PLR的相關(guān)性較弱[14]。近期國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn),NLR升高提示肝性腦病患者預(yù)后不良[15]，這與本研究結(jié)果相一致(NLR<4.40患者生存率為81.03%，而NLR≥4.40患者生存率為41.38%)。然而關(guān)于NLR和PLR聯(lián)合檢測對于肝硬化肝性腦病患者預(yù)后的預(yù)測少有報道。

PLR可以反映淋巴細(xì)胞和血小板變化，是與機體免疫反應(yīng)密切相關(guān)的炎性反應(yīng)指標(biāo)，有多項研究已證實PLR與肝癌的疾病進展和預(yù)后密切相關(guān)[16-17]。YANG等[16]證實肝癌患者術(shù)前PLR越高，術(shù)后總體生存期越短，本研究通過多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，低PLR值是影響肝硬化肝性腦病預(yù)后的獨立危險因素。XIA等[17]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前PLR>125與腫瘤分期和侵襲性高有關(guān)，這與本研究結(jié)果不一致。本研究結(jié)果顯示，PLR>101.87患者生存率為77.59%，而PLR≤101.87患者生存率為44.83%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002 5)，表明PLR對于預(yù)測肝硬化肝性腦病患者預(yù)后有一定價值。這可能與肝硬化肝性腦病患者細(xì)胞免疫受抑制，淋巴細(xì)胞計數(shù)下降相關(guān)，另外晚期肝硬化患者常伴隨有血小板計數(shù)下降，從而導(dǎo)致了PLR的變化。肝硬化患者常繼發(fā)感染及內(nèi)毒素血癥，進一步導(dǎo)致肝性腦病的發(fā)生、發(fā)展，致使體內(nèi)的免疫循環(huán)復(fù)合物作用于血小板，從而引起自身的免疫功能紊亂，這可能是肝硬化肝性腦病患者發(fā)生血小板計數(shù)減少的主要原因。另外，肝硬化并發(fā)肝性腦病的過程中發(fā)生血小板計數(shù)減少和血小板功能異?？赡芘c骨髓抑制及脾功能亢進有關(guān)。這與MENG等[18]研究報道一致，其研究表明肝硬化患者PLR低于慢性肝炎患者。本研究結(jié)果顯示，NLR≥4.40和PLR≤101.87提示肝硬化肝性腦病患者預(yù)后不良。但本研究僅為單中心的小樣本研究，還需要開展多中心、多樣本的研究來驗證。

綜上所述，臨床醫(yī)師可以將PLR、NLR作為評估肝硬化肝性腦病患者短期預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)。這兩項指標(biāo)由血常規(guī)中的相關(guān)檢測值計算而來，指標(biāo)獲得簡單方便，應(yīng)當(dāng)推廣應(yīng)用。