劉 楊,張志平,彭道榮,陳慧昱，房 艷，邢瑞青

空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院/西京醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西西安 710032

隨著我國(guó)醫(yī)療技術(shù)的快速發(fā)展，腎移植已成為治療終末期腎臟病成熟、有效的方法之一，但腎移植后能否有效監(jiān)測(cè)患者腎功能，降低腎移植患者的腎功能減退速度，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。同型半胱氨酸(Hcy)是一種含硫氨基酸，是監(jiān)測(cè)腎移植患者發(fā)生心血管事件的重要指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，高水平Hcy與腎功能損傷存在一定相關(guān)性[1-2]。但目前不同研究中所報(bào)道的高同型半胱氨酸血癥診斷切點(diǎn)有所不同，Hcy為10、12或15 μmol/L均有報(bào)道[3-6]。本研究通過(guò)探索腎移植患者不同診斷切點(diǎn)下高同型半胱氨酸血癥對(duì)腎功能損傷的影響，以期為高同型半胱氨酸血癥所致腎功能損傷的預(yù)防和治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2012年8月至2019年9在本院行腎移植術(shù)的64例患者作為研究對(duì)象，所有患者均給予他克莫司(FK506)治療，其中男48例，女16例，平均年齡(36.83±9.27)歲。納入研究的腎移植患者根據(jù)Hcy的四分位水平分為4個(gè)亞組，分別為第1四分位組、第2四分位組、第3四分位組、第4四分位組。隨機(jī)選擇同期健康體檢者44例作為對(duì)照組，其中男24例，女20例，平均年齡(39.73±11.24)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：所有研究對(duì)象均排除肝功能異常，對(duì)照組同時(shí)排除腎功能異常、心血管疾病、內(nèi)分泌疾病及惡性腫瘤等。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2方法 所有研究對(duì)象于清晨空腹采集3 mL靜脈血于肝素抗凝管中，37 ℃下3 500 r/min離心5 min，取血清檢測(cè)Hcy、肌酐(Cr)、胱抑素C(Cys C)、尿素氮(BUN)及尿酸(UA)水平。Hcy檢測(cè)采用雅培ARCHIT i2000化學(xué)發(fā)光儀及Hcy檢測(cè)試劑盒，方法為化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法。Cr、Cys C、BUN、UA檢測(cè)采用日立HITACHI 7600型全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑。采用改良MDRD公式計(jì)算預(yù)估腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)，腎功能損傷為eGFR<60 mL/(1.73 m2·min)[7]。

2 結(jié) 果

2.1各組一般臨床資料及腎功能相關(guān)指標(biāo)比較 根據(jù)腎移植患者Hcy水平進(jìn)行四分位分組，第1四分位組(Hcy水平6.65～10.05 μmol/L)16例、第2四分位組(Hcy水平>10.05～13.77 μmol/L)16例、第3四分位組(Hcy水平>13.77～17.39 μmol/L)16例、第4四分位組(Hcy水平>17.39～57.80 μmol/L)16例。各組年齡、性別、腎移植時(shí)間、UA、血FK506水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組間Cr、Cys C、BUN及eGFR水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其中4個(gè)四分位組Cr、Cys C、BUN水平均高于對(duì)照組，eGFR水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；第2、3、4四分位組Cr、Cys C、BUN水平均高于第1四分位組，eGFR水平均低于第1四分位組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 各組一般臨床資料及腎功能相關(guān)指標(biāo)比較

續(xù)表1 各組一般臨床資料及腎功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.2腎移植患者腎功能相關(guān)指標(biāo)的影響因素 以腎移植患者Cr、Cys C、BUN、UA及eGFR水平分別作為因變量，以Hcy水平作為自變量進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，Hcy水平是腎移植患者Cr、Cys C、BUN、eGFR水平的影響因素(P<0.05)，見(jiàn)表2。以腎移植患者Cr、Cys C、BUN、UA及eGFR水平分別作為因變量，以Hcy水平、性別、年齡、腎移植時(shí)間、血FK506水平作為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，Hcy水平(β=0.548，SE=0.792，P<0.001)、性別(β=-0.238，SE=13.290，P=0.020)是Cr水平的獨(dú)立影響因素；Hcy水平(β=0.377，SE=0.010，P=0.001)、腎移植時(shí)間(β=-0.289，SE=0.004，P=0.015)及血FK506水平(β=-0.223，SE=0.019，P=0.049)是Cys C水平的獨(dú)立影響因素；Hcy水平(β=-0.497，SE=0.406，P<0.001)和腎移植時(shí)間(β=-0.327，SE=0.162，P=0.005)是eGFR水平的獨(dú)立影響因素。Hcy水平、性別、年齡、腎移植時(shí)間、血FK506水平均不是BUN、UA的獨(dú)立影響因素(P>0.05)。

表2 Hcy對(duì)腎移植患者腎功能相關(guān)指標(biāo)的影響

2.3腎移植患者腎功能損傷的多因素Logistic回歸分析 以腎移植患者eGFR<60 mL/(1.73 m2·min)作為因變量，將高同型半胱氨酸血癥的不同診斷切點(diǎn)(Hcy≥10 μmol/L、Hcy≥12 μmol/L、Hcy≥15 μmol/L)及腎功能損傷的潛在影響因素(年齡、性別、腎移植時(shí)間、血FK506水平)作為自變量納入多因素Logistic回歸分析模型，結(jié)果顯示，年齡、性別、腎移植時(shí)間及血FK506水平均不是腎移植患者腎功能損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P>0.05)；3個(gè)診斷切點(diǎn)下的高同型半胱氨酸血癥均是腎移植患者腎功能損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 腎移植患者腎功能損傷的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

Hcy是蛋氨酸脫甲基過(guò)程中產(chǎn)生的一種含硫氨基酸，健康人體每天可產(chǎn)生15～20 μmol/L Hcy的Hcy絕大部分在細(xì)胞內(nèi)分解代謝，少量釋放入血并經(jīng)腎臟代謝[8]。高同型半胱氨酸血癥是腎移植患者發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]，且其對(duì)腎移植患者腎功能的損傷也不容忽視。

高水平Hcy對(duì)腎臟的損傷不僅表現(xiàn)為損傷腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞，還表現(xiàn)為促進(jìn)類(lèi)似血管平滑肌的系膜細(xì)胞增生，破壞腎小球電荷屏障及機(jī)械屏障，導(dǎo)致囊內(nèi)壓升高，腎功能受損[10-11]。因此，腎移植患者Hcy水平升高可使其腎功能受到影響，而腎功能的改變又可進(jìn)一步影響患者Hcy的代謝，通過(guò)惡性循環(huán)使腎功能不斷惡化[12]。本研究中，第1、2、3、4四分位組的Cr、Cys C、BUN水平有逐漸升高趨勢(shì)，eGFR水平有逐漸下降趨勢(shì)，提示Hcy水平升高對(duì)腎移植患者的腎功能具有一定影響。本研究單因素Logistic回歸分析結(jié)果也證實(shí)腎移植患者Hcy水平是Cr、Cys C、BUN及eGFR水平的影響因素，但不是UA水平的影響因素，這可能與UA受患者飲食習(xí)慣的影響較大有關(guān)。值得注意的是，本研究中腎移植患者第1四分位組Cr、Cys C、BUN水平較對(duì)照組明顯升高，eGFR水平較對(duì)照組明顯下降，這除了與腎移植患者腎功能本身就會(huì)較健康人群低下以外，猜測(cè)另一個(gè)可能原因是腎移植患者的腎功能較健康人群更易受Hcy水平的影響，較低水平的Hcy就可對(duì)腎移植患者的腎功能產(chǎn)生損傷，因此，了解腎移植患者Hcy的安全水平，建立腎移植患者特異性的高同型半胱氨酸血癥診斷切點(diǎn)尤為關(guān)鍵。

目前，Hcy的正常參考范圍尚存在爭(zhēng)議，較多實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用的參考范圍為5～15 μmol/L,Hcy≥15 μmol/L即為高同型半胱氨酸血癥[13];而《中國(guó)高血壓防治指南(2010年修訂版)》則將高同型半胱氨酸血癥定義為Hcy≥10 μmol/L;薛記蓮[14]研究顯示，高同型半胱氨酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為Hcy≥12 μmol/L。但也有學(xué)者認(rèn)為，由于Hcy受年齡、性別、腎功能等因素的影響較大，應(yīng)該對(duì)不同年齡、性別及腎功能人群建立對(duì)應(yīng)的Hcy參考范圍[15]。本研究以Hcy 水平10、12、15 μmol/L作為3個(gè)不同的高同型半胱氨酸血癥診斷切點(diǎn)，分析了腎移植患者高同型半胱氨酸血癥對(duì)腎功能損傷的影響，結(jié)果顯示，3個(gè)診斷切點(diǎn)下的高同型半胱氨酸血癥均是患者腎功能損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。因此，本研究認(rèn)為，當(dāng)腎移植患者Hcy≥10 μmol/L時(shí)，已有腎功能輕度損傷的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)腎移植患者第1四分位組的Hcy水平范圍為6.65～10.05 μmol/L時(shí)，第2、3、4四分位組腎移植患者Cr、Cys C及BUN水平較第1四分位組明顯升高，eGFR水平較第1四分位組明顯下降，但第2、3、4四分位組間腎功能指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，進(jìn)一步證明10 μmol/L可作為預(yù)測(cè)腎移植患者發(fā)生早期腎功能損傷的高同型半胱氨酸血癥診斷切點(diǎn)。

此外，尋找腎移植患者高同型半胱氨酸血癥的診斷切點(diǎn)，可以幫助臨床更早發(fā)現(xiàn)患者的Hcy水平異常，通過(guò)補(bǔ)充葉酸及維生素B12及時(shí)調(diào)整Hcy水平，避免高同型半胱氨酸血癥造成的慢性腎功能損傷，從而有效提高腎移植患者的遠(yuǎn)期生存率。