王美佳，楊利華，晏青霞

(四川省成都市上錦南府醫(yī)院血液科，四川 成都 610000)

多發(fā)性骨髓瘤(MultipleMyeloma,MM)屬于一種惡性程度很高、發(fā)病率較高、極易反復、治療難度大的漿細胞惡性增殖性疾病。目前，治療MM仍以化療為主，但傳統(tǒng)化療完結緩解率偏低，不足10%，患者的生存時間不長，中位生存時間僅為33個月[1]。因此，臨床需尋求一種更為有效、安全性良好的化療方案，以改善患者預后。相關文獻[2]表明，以硼替佐米為主的蛋白酶體抑制劑在臨床應用已接近10年，能明顯提高臨床療效，改善患者預后。硼替佐米、環(huán)磷酰胺聯(lián)合地塞米松治療(VCD方案)治療MM具有良好藥物經(jīng)濟學效益，藥物毒副反應輕且少，已被2017年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南所推薦為應用于初診MM患者的一線治療方案[3]。本文將VCD方案化療用于本院56例MM患者中，探討其臨床療效及對患者腎功能和不良反應的影響，旨在為臨床補充數(shù)據(jù)資料，現(xiàn)將結果進行報道。

1 資料與方法

1.1臨床資料：資料來源于本院數(shù)據(jù)庫經(jīng)遴選的112例MM患者的病例資料，納入時間為2016年8月至2019年8月，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查并通過申請，112例病例均知情本研究，自愿參與本試驗，由受試者或其家屬并簽署知情同意書。以上所有病例符合以下入組標準，經(jīng)入院時間依次排序給予隨機數(shù)字，并由電腦生成隨機數(shù)字表的分組方式，分組比例為1∶1，即對照組和觀察組，每組56例。兩組患者一般資料基礎值經(jīng)統(tǒng)計學分析得出，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，資料分布均衡，可比性強。見表1。

表1 兩組一般資料對比

1.2納入、排除標準：納入標準：符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2015年修訂)》[4]對MM的診斷標準，經(jīng)血尿免疫球蛋白固定電泳、骨髓細胞學檢查、X線片及蛋白電泳等檢查確診者；均為初發(fā)未治者；卡氏評分在70分以上，預計生存期在3個月以上者；體質(zhì)較佳，對本研究化療方案耐受性良好者；臨床病例資料完整者。排除標準：既往相關化療史或治療后效果不佳者；對本研究化療方案存在禁忌癥或過敏體質(zhì)者；凝血功能障礙者；合并血液系統(tǒng)疾病者；合并其他惡性腫瘤系統(tǒng)疾病者；合并先天性免疫性疾病者；腎功能不全者；合并呼吸系統(tǒng)疾病者；重要臟器器質(zhì)性病變者；合并嚴重感染性疾病者；妊娠哺乳期者。

1.3方法：所有病例均接受預防性抗皰疹病毒治療，受試期間給予病人護胃、止嘔、護肝等對癥支持治療。觀察組給予硼替佐米、環(huán)磷酰胺及地塞米松化療聯(lián)合(VCD方案)，給藥方案：給予硼替佐米1.3mg/m2皮下注射，注射時間為每療程的第1、4、8、11天；給予地塞米松40mg靜脈注射，給藥時間為每療程的第1、2、4、5、8、9、11、12天；給予環(huán)磷酰胺0.3g/m2，每療程的第1、4、8、11天靜脈注射。以上治療3周為1個療程，共治療10個療程。對照組給予沙利度胺、環(huán)磷酰胺和地塞米松聯(lián)合化療(CTD方案)，給藥方案：地塞米松、環(huán)磷酰胺的用藥方案同觀察組；給予沙利度胺75mg～100mg口服治療，1次/d，3周為1個療程，共口服10個療程。

1.4觀察指標

1.4.1臨床療效判定：參照《血液病診斷及療效標準》[5]對MM的診斷標準，評估時間為治療10個療程后，將療效分為完全緩解/接近完全緩解(CR/nCR)(經(jīng)血、尿、免疫蛋白固定電泳檢查結果顯示為陰性，骨髓內(nèi)漿細胞含量在5%及以下)、非常好的部分緩解(VGPR)(經(jīng)血、尿蛋白固定電泳檢查結果顯示為陰性，免疫蛋白固定電泳檢查結果顯示為陽性)、部分緩解(PR)(血清M蛋白下降幅度在50%及以上，24h尿M蛋白不足0.2g)、疾病穩(wěn)定(SD)(上述指標均不在正常范圍內(nèi))、疾病進展(PD)(血清M蛋白或24h尿M蛋白增加幅度在25%及以上)共5個等級，記錄兩組患者治療10個療程后的臨床總有效率?？傆行?(CR/nCR+VGPR+PR+SD)/總病例×100%。

1.4.2生化指標測定結果：選擇治療前及治療10個療程后的清晨，采集兩組患者的空腹外周靜脈血，送檢于檢驗科進行血生化檢查，采用放射免疫分析法測定血清β2微球蛋白(β2-MG)、以氰酸鹽法測定血清血紅蛋白(Hb)，以免疫擴散電泳法測定血清M蛋白水平；測定腎功能指標血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)、尿酸(UA)，以上均由產(chǎn)自美國 Beckman公司的DXC800型的自動生化分析儀及配套試劑進行檢測。采集治療前及治療10個療程后兩組患者的骨髓，制作骨髓涂片，檢測骨髓漿細胞所占比。

1.4.3藥物毒副反應：參照世界衛(wèi)生組織(WHO)關于化療毒性評分系統(tǒng)(CTCAE Version3.0)，評估兩組藥物毒副反應。

2 結 果

2.1兩組臨床療效對比：對比兩組臨床療效發(fā)現(xiàn)，觀察組顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，其中觀察組的臨床總有效率相比對照組有顯著提高(P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床療效對比n(%)

2.2兩組治療前后的血液檢驗結果對比：治療10個療程后，兩組血M蛋白、Cr、骨髓漿細胞比例及β2-MG含量顯著低于治療前(P<0.05)，Hb含量和血清PF4水平顯著高于治療前(P<0.05)，觀察組變化幅度顯著大于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后的血液檢驗結果對比

2.3兩組治療前后的腎臟相關指標水平對比：治療10個療程后，觀察組血BUN、SCr、UA水平顯著低于治療前(P<0.05)，觀察組變化幅度顯著大于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后的腎臟相關指標水平對比

2.4兩組毒副反應情況對比：兩組患者的血小板減少、白細胞減少、中性粒細胞減少、乏力、惡心腹脹及周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組毒副反應情況對比n(%)

3 討 論

MM屬于難以治愈的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，傳統(tǒng)化療方案如VAD(多柔比星+長春新堿+地塞米松)、MP(強的松+馬法蘭)等療效不甚滿意，藥物起效較慢，CR率偏低，且藥物持續(xù)效果短，患者常出現(xiàn)心臟毒性、骨髓抑制等藥物毒副反應。CTD方案(沙利度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松)屬于一種低毒高效化的化療策略，療效確切，且適合應用于無法進行自體移植的MM患者，提高患者的生存率[6]。VCD方案是臨床應用較為廣泛的化療方案之一。有文獻[7]報道稱，VCD方案(硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松)能明顯改善高?；颊叩念A后，對抑制輕鏈好濃度分泌和緩解骨髓瘤腎病的炎性反應起到明顯生理學效應，也可推薦于預防早期腎功能異常的MM患者治療中。將沙利度胺替換為硼替佐米，一來可特異性作用于降解蛋白質(zhì)20S亞單位蛋白酶，起到抑制酶活性的作用，并抑制骨髓瘤細胞內(nèi)核因子(NF-κB)的表達活性，阻礙NF-κB可介導多種炎性介質(zhì)[白細胞介素-6(IL-6),腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]、細胞因子[血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等]等轉(zhuǎn)錄和表達，以拮抗骨髓瘤細胞的增生，達到良好抗腫瘤效應，并能在骨髓微環(huán)境中調(diào)節(jié)上述細胞因子表達含量，以拮抗細胞自分泌和旁分泌效應，達到抗新生血管生成、抑制DNA修復和阻礙破骨細胞活性的作用；另一方面，可作用于腫瘤周圍細胞，產(chǎn)生應激反應，以提高治療反應性，能與地塞米松等化療藥物起到協(xié)同增效效果。許多學者[8]也指出，選擇以蛋白酶體抑制劑為代表的硼替佐米，聯(lián)合應用化療方案中能提高耐藥性骨髓細胞對化療藥物的敏感性。相關文獻[9]報道指出稱，采用VCD方案治療MM的臨促航總有效率在78%～95%。而本文研究結果顯示，接受VCD方案化療10個療程的56例MM病例(觀察組)，其臨床總有效率可達92.86%，能降低血清M蛋白含量、骨髓漿細胞比例，增加血清Hb含量，相較于采用CTD方案治療的另56例同病病例(對照組)的71.43%更高，以上指標改善效果更好，提示硼替佐米、環(huán)磷酰胺及地塞米松聯(lián)合化療能明顯提高MM的治療效果，與國外報道結果一致。黃剛等[10]報道證明，采用VCD方案化療后，20例MM患者的臨床總有效率可達95.00%，相比選擇CTD方案化療的65.00%更高，可支持本文論點。

其次，β2-MG不僅能反映MM患者腫瘤負荷情況，一旦瘤細胞增生，細胞周期加速，可促使β2-MG高水平，而高水平的β2-MG可預示腎功能損傷，原因可能在于β2-MG對腎小過濾膜可自由通過，促使血、尿中β2-MG的濃度增加，有助于發(fā)現(xiàn)MM患者早期腎功能損傷[11]。蔡小平等[12]研究表明，PF4能較好預測MM患者治療反應性，其水平表達越高，提示患者治療反應性越良好。本文選擇以硼替佐米為主的VCD方案化療能明顯提高血清PF4的表達水平，降低血清β2-MG水平，改善效果優(yōu)于以沙利度胺為主的CTD方案，進一步說明VCD方案改善MM的療效確切，能提高患者的治療反應性，預防早期腎功能損害，相關研究[13]也指出，MM極易并發(fā)腎功能損害，對腎近端小管的重吸收功能、腎小球形成輕鏈沉淀和腎遠端小管形成管型等造成不利影響，嚴重影響患者預后。因此，早期預防和改善MM患者的腎功能損害，在臨床中顯得十分重要。本文中觀察組的血清BUN、SCr及UA水平均有所下降，而對照組無明顯變化，觀察組改善效果顯著優(yōu)于對照組，提示以硼替佐米為主的VCD方案能對MM患者的腎功能起到一定改善效果。分析原因可能在于，硼替佐米的代謝途徑不經(jīng)過腎臟，藥物起效迅速，能通過降低輕鏈分泌量，并抑制骨髓瘤腎病所帶來的炎癥，以有效改善腎功能損傷，且針對合并腎臟損傷患者無需減量處理，應用于早期初治MM治療中能對腎功能損害起到預防和改善作用。

最后，本文研究結果顯示，觀察組的血小板、中性粒細胞減少的發(fā)生率雖略高于對照組，但組間差異不明顯，且患者經(jīng)輸注血小板、應用粒細胞集落刺激因子等對癥處理后均得以恢復。部分病例出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，可根據(jù)病變程度和疼痛程度將硼替佐米減量或推遲治療直至癥狀緩解，或經(jīng)推薦使用B族維生素和補充營養(yǎng)神經(jīng)藥物加以對癥預防，患者指趾末端麻木等癥狀均得以緩解。治療期間應注意及時給予護肝、保腎、止吐、改善循環(huán)、預防高尿酸癥等對癥處理，并對癥給予消化道粘膜藥物、升白細胞藥物、心肌藥物、細胞保護劑、抗病毒等治療，以降低患者化療期間毒副反應，提高治療安全性。

綜上所述，硼替佐米、環(huán)磷酰胺及地塞米松聯(lián)合化療MM患者的臨床療效顯著，能提高治療反應性，有效預防和改善早期腎功能損害，藥物毒副反應輕且少，臨床治療安全性較佳，可積極推廣。