馬香蓮，霍興發(fā)&，沈國雙，王淼舟，劉 震，趙久達*

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，西寧 810001)

《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南》和《圣加侖國際專家共識》[1，2]一致認(rèn)為，絕經(jīng)后婦女內(nèi)分泌治療首選第三代芳香化酶抑制劑(Aromatase inhibitor，AIs)，但未明確針對不同類型甾體AIs的使用人群，包括高海拔人群。本研究使用meta法分析AIs對絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者血脂的影響。

1.資料與方法

1.1 資料

納入絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者。

1.2 方法

基于PRISMA法[3](Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)開展相關(guān)研究。

1.2.1 文獻檢索

通過計算機在PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫檢索、篩選相關(guān)數(shù)據(jù)。搜索僅限于英文文章，截至2021年1月。使用以下搜索詞：“breast cancer”“breast neoplasms”“breast tumor”“adjuvant endocrine therapy”“postmenopausal women”“steroidal”“nonsteroidal”“exemestane or anastrozole or letrozole”“l(fā)ipid profile”“triglyceride，cholesterol or LDL or HDL”。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)絕經(jīng)后乳腺癌患者；(2)接受不同AIs治療的患者；(3)發(fā)生血脂異常的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：非隨機臨床試驗研究對象，包括回顧性、觀察性研究及薈萃分析對象等。

1.2.2 文獻內(nèi)容提取

主要提取臨床研究名稱、作者名稱、年份以及發(fā)生血脂異常事件數(shù)等。

1.2.3 文獻數(shù)據(jù)分析

首先總體分析了甾體和非甾體類AIs對絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者血脂的影響情況。分別對膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)和HDL、LDL進行亞組分析，并且對比甾體和非甾體AIs對膽固醇和甘油三酯的影響。計算所有發(fā)生血脂異常的不良事件的優(yōu)勢比(Odds ratios，ORs)和95%的可信區(qū)間(confidence interval)。采用I2檢驗評估異質(zhì)性，當(dāng)P<0.10或I2>50%時，采用隨機效應(yīng)模型；P<0.10或I2>50%時，采用固定效應(yīng)模型。P<0.05被認(rèn)為是有顯著意義的。所有的薈萃分析使用Review Manager 5.3軟件。

2.結(jié)果

本研究共檢索出62篇文獻，依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)評估后排除59篇，最終有3篇文獻[4，5，6]入選，共涉及15 074人，其中發(fā)生血脂異常者4 937人，見圖1，其主要特征見表1。

表1 納入meta分析者的主要特征

2.1 甾體和非甾體AIs對血脂的影響

使用甾體AIs藥物治療的乳腺癌者6 363人，其中發(fā)生血脂異常者1 802人；使用非甾體AIs藥物治療者8 711人，其中發(fā)生血脂異常者3 135人。結(jié)果顯示，相比于非甾體AIs，甾體AIs發(fā)生血脂異常的風(fēng)險相對較低(OR=0.83；95%CI：0.77～0.89；P<0.001)，見圖2。

圖1 文獻檢索圖

圖2 甾體和非甾體AIs對血脂的影響圖

2.2 甾體和非甾體AIs對TG、TC、HDL、LDL的影響

在TG亞組中，使用甾體AIs藥物者5 186人，其中發(fā)生TG異常者527人；使用非甾體AIs藥物者6 361人，其中發(fā)生TG異常者965人。結(jié)果顯示，相比于非甾體AIs，甾體AIs發(fā)生TG異常的風(fēng)險相對較低(OR=0.81；95%CI：0.71～0.92；P= 0.001)，見圖3。在TC亞組中，使用甾體AIs藥物發(fā)生TC異常者1 407人；使用非甾體AIs藥物發(fā)生TC異常者2 317人。結(jié)果顯示，相比于非甾體AIs，甾體AIs發(fā)生TC異常的風(fēng)險相對較低(OR=0.83；95%CI：0.76～0.91；P<0.001)，見圖3。在HDL和LDL亞組中，乳腺癌患者使用甾體AIs相比于非甾體AIs無顯著差異(OR=0.81；95%CI：0.57～1.16；P=0.25)，見圖3。

圖3 甾體和非甾體AIs的亞組分析圖

2.3 依西美坦、阿那曲唑?qū)ρ挠绊?/h3>

比對依西美坦、阿那曲唑?qū)ρ挠绊懛治鲋泄布{入2篇文獻，其中使用依西美坦藥物治療者6 363人，使用阿那曲唑者9 868人?？傮w上，依西美坦相比于阿那曲唑發(fā)生血脂異常的風(fēng)險更低(OR=0.82；95%CI：0.75～0.91；P<0.001)，見圖4。在TG亞組，使用依西美坦發(fā)生TG異常者395人；使用阿那曲唑發(fā)生異常者467人。結(jié)果顯示，相比于阿那曲唑，依西美坦沒有顯著降低發(fā)生TG異常的風(fēng)險(OR=0.77；95%CI：0.56～1.06；P=0.10)，見圖4。在TC亞組，使用依西美坦發(fā)生TC異常者1 275人；使用阿那曲唑發(fā)生異常者1 417人。結(jié)果顯示，相比于阿那曲唑，依西美坦能夠顯著降低發(fā)生TC異常的風(fēng)險(OR=0.83；95% CI，0.76～0.92；P<0.001)，見圖4。

圖4 依西美坦較阿那曲唑?qū)ρ挠绊憟D

2.4 依西美坦、來曲唑?qū)ρ挠绊?/h3>

比對依西美坦、來曲唑?qū)ρ挠绊懛治鲋泄布{入2篇文獻，其中使用依西美坦藥物者2 850人，使用阿那曲唑藥物者2 854人?？傮w上，依西美坦相比于來曲唑發(fā)生血脂異常的風(fēng)險更低(OR=0.83；95%CI：0.74～0.93；P<0.001)，見圖5。在TG亞組，使用依西美坦發(fā)生TG異常者447人；使用來曲唑治療發(fā)生異常者498人。結(jié)果顯示，相比于來曲唑，依西美坦顯著降低發(fā)生TG異常的風(fēng)險(OR=0.85；95%CI：0.72～1.00；P=0.04)，見圖5。在TC亞組，使用依西美坦發(fā)生TC異常者830人；使用來曲唑發(fā)生異常者900人。結(jié)果顯示，相比于來曲唑，依西美坦顯著降低發(fā)生TC異常的風(fēng)險(OR=0.82；95%CI：0.70～0.95；P<0.001)，見圖5。

圖5 依西美坦較來曲唑?qū)ρ挠绊憟D

3.討論

在治療中，不同甾體AIs的作用機制和藥理學(xué)基礎(chǔ)可導(dǎo)致不同的事件，如肌肉骨骼事件、心血管事件和血脂異常事件等。其中最明顯的是血脂，脂蛋白按大小和密度可分為五類：乳糜微粒、極低密度脂蛋白、中密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。甘油三酯主要是從體外攝取[7]。而膽固醇主要來自肝臟自身的合成，從動脈壁內(nèi)的巨噬細胞中被清除，然后回到血液中，最后到達肝臟，在肝臟中，HDL轉(zhuǎn)化為總膽固醇、甘油三酯[8]。目前，在隨機對照試驗中，血脂受到不同AIs的影響[4-6]。那么針對一些血脂異?；颊?，該如何選擇哪一類AIs治療是有爭議的。故我們進行了不同的AIs對絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者血脂影響的meta分析，闡明使用不同AIs時對血脂的影響。

在以往發(fā)表的文獻中還沒有針對不同的AIs藥物治療乳腺癌患者發(fā)生血脂異常的meta分析報告。因此，我們首次針對不同AIs藥物治療時出現(xiàn)血脂異常情況開展分析研究。目前《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南》和《圣加侖國際專家共識》已經(jīng)明確使用AIs輔助治療，但是選擇何種甾體類AIs仍然存在爭議。我們的meta分析結(jié)果顯示，使用甾體類AIs對于發(fā)生血脂異常的風(fēng)險更??；亞組分析中，對于TG和TC異常患者也是更推薦使用甾體類AIs。因此，對于血脂異常者，更推薦使用依西美坦。

對于絕經(jīng)后乳腺癌的治療，國內(nèi)外指南[9]均推薦使用AIs治療，能夠明顯降低5年的復(fù)發(fā)風(fēng)險。絕經(jīng)后的女性雌激素水平從生理上較中青年女性降低，根據(jù)雌激素生理特性，雌激素會影響脂肪形成，影響脂肪組織代謝，改變脂蛋白譜[10]，即會引起血脂升高。而絕經(jīng)后乳腺癌患者接受治療后雌激素水平進一步下降，影響體內(nèi)血脂水平。目前大量臨床證據(jù)證實：雄激素在動脈粥樣硬化中具有保護作用；低雄激素濃度與心血管疾病風(fēng)險增加密切相關(guān)[11]。而AIs的作用是阻止體內(nèi)雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，通過降低雌激素水平減少乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，但會加重血脂異常發(fā)生風(fēng)險，導(dǎo)致心腦血管事件。

目前有關(guān)AIs類藥物對血脂影響的大型研究較少，在MA27[5]的研究中，依西美坦對血脂的影響顯著小于阿那曲唑；在王[12]等人的前瞻性隊列研究中，使用甾體類AIs發(fā)生血脂異常風(fēng)險更小，但因文中缺乏可提取數(shù)據(jù)，故未納入meta分析中。目前有限的研究顯示，甾體類AIs對血脂的影響較小。