謝安麗 冷晴 田璐 劉偉 管俊

患者，男，59 歲，因反復(fù)胸悶氣喘1月余，加重1d 入院，患者1 個(gè)月來(lái)反復(fù)出現(xiàn)胸悶不適，伴有氣喘，夜間陣發(fā)性呼吸困難，腹脹伴惡心嘔吐，雙下肢水腫，自訴夜間不能平臥入睡，尿量極少，1d 前患者夜間再次出現(xiàn)胸悶氣喘，為進(jìn)一步診治于我院就診，擬以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭心功能Ⅳ級(jí)收住我院心內(nèi)科。既往有高血壓20 余年，口服貝那普利10mg qd,血壓控制在130/70mmHg左右；2 型糖尿病20 余年，口服格列齊特60mg qd、二甲雙胍0.5g tid，空腹血糖控制在6.8mmol/L 左右；1年前因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病行前降支近段支架植入。

入院查體及輔助檢查：無(wú)貧血貌，全身皮膚黏膜無(wú)瘀點(diǎn)、瘀斑，頸靜脈無(wú)怒張，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音，肝脾肋下未及，雙下肢可凹性水腫。血細(xì)胞分析：血紅蛋白148g/L、白細(xì)胞4.73×109/L、中性粒細(xì)胞3.93×109/L、血小板63×109/L；心肌損傷標(biāo)志物：肌鈣蛋白10.399ng/ml、B 型鈉尿肽前體7 310pg/ml；肝腎功能：總蛋白57.8g/L、球蛋白23.8g/L、尿素9.28mmol/L、肌酐105μmol/L；超聲心動(dòng)圖：LVEF 35%，室間隔及左室壁增厚（室間隔15mm，左室壁14mm，參考值6～11mm），輕度肺動(dòng)脈高壓，心功能減退，少量心包積液；心電圖：竇性心律、完全性左束支傳導(dǎo)阻滯、I 度房室傳導(dǎo)阻滯、肢導(dǎo)聯(lián)QRS 低電壓。初步診斷為肥厚性心肌病，為明確心肌病變，指導(dǎo)治療，予完善心肌活檢。手術(shù)操作如下：囑患者平臥于手術(shù)臺(tái)上，碘伏消毒右側(cè)頸部，鋪無(wú)菌洞巾，1%利多卡因局麻，以Seldinger 法穿刺右頸內(nèi)靜脈，置入6F 鞘管，透視及床旁超聲引導(dǎo)下將心內(nèi)膜心肌活檢鉗送至右心室，調(diào)整位置使活檢鉗頂端指向室間隔，張開鉗口，接觸室壁后閉合活檢鉗，反復(fù)操作，取心肌組織，立即放入甲醛固定液送檢。結(jié)果示：心肌組織、肌纖維間及邊緣見伊紅色無(wú)結(jié)構(gòu)物（見圖1）。特殊染色：伊紅色無(wú)結(jié)構(gòu)物Masson 及剛果紅染色陽(yáng)性（見圖2），符合淀粉樣變。由于條件限制未行k、λ 染色，但患者淀粉樣變性明確，且外周血有單克隆M 蛋白，故認(rèn)為其輕鏈型淀粉樣變性成立。進(jìn)一步完善相關(guān)檢查：尿β2-微球蛋白0.37μg/ml，血β2-微球蛋白4.92μg/ml；免疫球蛋白測(cè)定：IgA 7.22g/L，LAMB 3.39g/L，IgG、IgM、KAPP 降低；免疫固定電泳：IgA、λ 陽(yáng)性，M 蛋白9.2；未行游離輕鏈檢測(cè)；骨髓涂片（髂后）：骨髓增生活躍，三系增生，漿細(xì)胞占9%，建議排除漿細(xì)胞腫瘤。骨髓活檢：漿細(xì)胞多見。復(fù)查骨髓涂片（胸骨）：漿細(xì)胞約占23%，可見幼稚及雙核漿細(xì)胞，考慮多發(fā)性骨髓瘤（MM）。全身骨成像：右側(cè)中下肋彌散受限，考慮骨破壞。

圖1 HE 染色切片

圖2 剛果紅染色切片

依據(jù) AL 型淀粉樣變性組織病理診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]:該患者剛果紅染色陽(yáng)性，在偏光顯微鏡下呈蘋果綠雙折光，未及時(shí)行電鏡檢查，且由于條件限制未行游離輕鏈（k、λ）抗體免疫組化或熒光檢查，未能明確淀粉樣變性具體分型，但結(jié)合患者實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、骨髓穿刺漿細(xì)胞比例及骨破壞等結(jié)果，最終明確診斷為MM（IgA-λISSⅡ期）、淀粉樣變心臟損害。2019年 2月開始予 PDT（硼替佐米 2.48mg qw，地塞米松 30mg qw，沙利度胺 100mg qn）方案化療，患者胸悶和氣喘癥狀緩解，規(guī)律化療 7 個(gè)周期，復(fù)查免疫球蛋白 IgA 正常；免疫固定電泳：M 蛋白 2.0。2019年 3月病情加重，因血小板低及腎臟損害，調(diào)整為 PCD（硼替佐米 2.48mg qw，地塞米松 20mg qw，環(huán)磷酰胺 0.4g qw）方案化療 2個(gè)周期，患者浮腫較前明顯消退，但心肌及腎臟損害明顯（B 型鈉尿肽前體96 300pg/ml，透析后肌酐163μmol/L），血壓波動(dòng)在 60～90/40～60mmHg，患者家屬要求出院，2019年 4月15日于家中死亡。

討論MM 是單克隆漿細(xì)胞的惡性增殖性疾病。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[2]，12%～30%的MM 患者在疾病過(guò)程中導(dǎo)致淀粉樣變。MM 并發(fā)淀粉樣變指骨髓中分泌單克隆免疫球蛋白的漿細(xì)胞克隆性增殖，其游離輕鏈作為淀粉樣纖維素沉積在組織中。MM 并發(fā)心肌淀粉樣變常表現(xiàn)為心力衰竭、心絞痛、心律失常、血管栓塞等，本例患者因胸悶、氣喘就診于心內(nèi)科，予改善心功能對(duì)癥處理后，患者癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查B 型鈉尿肽前體呈進(jìn)行性升高，進(jìn)一步完善心肌活檢、骨髓涂片等檢查后，最終明確診斷為MM并心肌淀粉樣變。心內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)年齡＞65歲及存在可疑心臟淀粉樣變性臨床癥狀和體征[3]，如乏力、水腫、陣發(fā)性夜間呼吸困難、端坐呼吸、周圍神經(jīng)病變、暈厥、心慌、吞咽困難、舌腫大、紫癜等患者的重視，綜合評(píng)估患者身體狀況后，盡早行心肌活檢，明確診斷，標(biāo)準(zhǔn)治療。

心肌活檢是診斷心肌淀粉樣變性的金標(biāo)準(zhǔn)，特征性改變是病理學(xué)檢查剛果紅染色呈綠色，偏光顯微鏡下呈蘋果綠雙折射[4]。但由于MM 繼發(fā)心肌損害患者一般情況差，常合并心功能不全甚至其他系統(tǒng)疾病，故取心肌組織活檢存在一定風(fēng)險(xiǎn)，臨床多通過(guò)超聲心動(dòng)圖、心臟MRI、風(fēng)險(xiǎn)較低的腹壁脂肪、腎臟或直腸等部位的病理組織檢查進(jìn)行輔助診斷。研究表明[5～7]，在透視和超聲引導(dǎo)下行心內(nèi)膜心肌活檢相對(duì)安全，主要并發(fā)癥的發(fā)生率小于1%，利用現(xiàn)代技術(shù)和材料（如6F 和無(wú)鞘導(dǎo)管），可以安全地進(jìn)行左心室活檢，并具有較高的成功率。Tebbe 等[8]研究的57 例行心內(nèi)膜活檢的患者均無(wú)心臟填塞或神經(jīng)缺陷并發(fā)癥。Nobre 等[9]研究的27 例行心內(nèi)膜活檢的患者中，成功率為100%，25 例無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，僅有2 例患者出現(xiàn)輕度放射狀痙攣，其中1 例還出現(xiàn)了非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速。我院心肌活檢技術(shù)成熟，該患者盡管存在心功能不全癥狀，但在局麻下通過(guò)Seldinger 法穿刺右頸內(nèi)靜脈，置入6F鞘管行心內(nèi)膜心肌活檢，術(shù)后未見出血等并發(fā)癥。故心肌活檢作為心肌淀粉樣變的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是安全、可靠的。

關(guān)于心肌淀粉樣變性在MM 預(yù)后中的影響，目前ISS 分期、R-ISS 分期是臨床上常用的提示MM預(yù)后的分期系統(tǒng)，并未將心肌淀粉樣變性納入其中。但有研究表明[10，11]MM 淀粉樣變患者累及心臟，影響預(yù)后，且被認(rèn)為是最大的預(yù)后不良因素。如果不及早、有效治療，從心力衰竭開始的中位生存期約為6 個(gè)月。本例患者從確診至死亡，生存期為75d，說(shuō)明MM 并發(fā)心肌淀粉樣變預(yù)后極差。隨著干細(xì)胞、心臟移植和新藥（如達(dá)雷妥尤單抗）等新的治療策略的發(fā)展，淀粉樣變的預(yù)后得到改善，中位生存率提高到5年甚至更長(zhǎng)。Gran 等[12]報(bào)道的2 例輕鏈型淀粉樣變性累及心臟的患者在注射達(dá)雷妥尤單抗后游離輕鏈均快速下降。Roussel 等[13]研究的40 例MM 并發(fā)淀粉樣變性的前瞻性多中心二期研究中，心臟受累24 例，在予以達(dá)雷妥尤單抗單藥治療6 周期后，中位隨訪26 個(gè)月，2年總生存率為74%。所以早期識(shí)別和診斷心臟淀粉樣變性，優(yōu)化治療，提高誘導(dǎo)治療的反應(yīng)率和緩解率，以減少更多的臟器反應(yīng)，改善不良預(yù)后尤為重要。

綜上所述，對(duì)于以心功能不全或心律失常為首發(fā)表現(xiàn)的患者，以及MM 患者病程中出現(xiàn)心慌、氣喘等臨床癥狀或者實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查提示心肌淀粉樣變性可能，都應(yīng)綜合評(píng)估，早期行安全可靠的心內(nèi)膜下心肌活檢，從而明確診斷及判斷預(yù)后，指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療。