宋瓊，畢麗麗，張金杰，任瑞，趙希軍

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院1.心血管內(nèi)科；2.風(fēng)濕免疫科；3.藥學(xué)部；4.門診部，濱州 256603)

冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象是指冠狀動(dòng)脈梗塞經(jīng)過(guò)治療解除后，缺血的心肌仍然得不到有效的血液灌注，同時(shí)存在其他器質(zhì)性病變?nèi)鐘A層、痙攣、栓塞及狹窄等情況[1-2]。冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后常見(jiàn)的并發(fā)癥。無(wú)復(fù)流是PCI術(shù)后再發(fā)心肌梗死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[3]，因此提高對(duì)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的預(yù)測(cè)及正確及時(shí)的用藥等對(duì)于PCI具有非常重要的意義[4]。目前關(guān)于冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚，可能與血小板聚集等多種因素有關(guān)[5]，針對(duì)這些疾病相關(guān)因素，臨床有多種治療藥物選擇，例如他汀類藥物、血管擴(kuò)張藥、血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥、鉀離子通道開(kāi)放藥、溶栓藥等。阿托伐他汀除了調(diào)脂作用外還有他汀類的多效性，具有抗氧化、抗炎、抗血栓、抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊等作用[6]，因此目前有較多的關(guān)于其在冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流中相關(guān)研究[7-11]，筆者在本文主要綜述阿托伐他汀在冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流作用機(jī)制方面的體內(nèi)外及臨床研究。

1 抗炎作用

IL-6作為白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種重要炎癥遞質(zhì)，在炎癥調(diào)控中處于樞紐位置。趙希軍等[14]通過(guò)建立兔急性心肌梗死模型考察了單劑量應(yīng)用阿托伐他汀(10 mg·kg-1)預(yù)防治療對(duì)兔急性心肌梗死再灌注后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，缺血及再灌注損傷等會(huì)誘發(fā)血清中IL-6的生成及釋放，同時(shí)可隨時(shí)間延長(zhǎng)呈遞增趨勢(shì)，提示炎癥反應(yīng)可能是導(dǎo)致缺血-再灌注時(shí)發(fā)生無(wú)復(fù)流的主要機(jī)制之一。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，單劑量阿托伐他汀預(yù)防治療后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象顯著改善，并能有效抑制缺血及再灌注后血清IL-6水平的升高，有效降低血清IL-6水平，提示單劑量阿托伐他汀可能通過(guò)降低血清IL-6水平等抗炎作用來(lái)減輕無(wú)復(fù)流現(xiàn)象。

劉巧麗等[15]發(fā)現(xiàn)，大鼠急性心肌缺血-再灌注后存在無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，該研究采用阿托伐他汀2 mg·kg-1·d-1預(yù)處理，考察大鼠急性心肌缺血-再灌注后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象及前炎癥因子IL-17表達(dá)的變化。結(jié)果顯示，通過(guò)阿托伐他汀預(yù)處理后，可顯著減輕大鼠心肌缺血-再灌注后無(wú)復(fù)流區(qū)域的面積，推測(cè)其作用機(jī)制有可能與阿托伐他汀通過(guò)抑制IL-17的表達(dá)進(jìn)而降低血清IL-6的水平等相關(guān)因素有關(guān)。但阿托伐他汀調(diào)控IL-17釋放的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

IL-10是一種作用較強(qiáng)的抗炎因子，能夠抑制平滑肌增殖，減輕血管損傷后的內(nèi)膜增生。呂水利等[16]開(kāi)展的一項(xiàng)包含110例擬行PCI的急性ST段抬高型心肌梗死患者的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化劑量阿托伐他汀(PCI前6 h口服阿托伐他汀80 mg·d-1，術(shù)后改為40 mg·d-1)組IL-10因子水平顯著升高，提示阿托伐他汀可能有助于促進(jìn)PCI術(shù)后機(jī)體抗炎和失衡狀態(tài)恢復(fù)。

除了炎癥反應(yīng)，氧化應(yīng)激反應(yīng)在心肌缺血及再灌注損傷中也起著關(guān)鍵作用。核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)在誘導(dǎo)內(nèi)源性抗氧化酶對(duì)抗氧化應(yīng)激方面起著不可或缺的作用。研究發(fā)現(xiàn)[17]，Nrf2與抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response element，ARE)結(jié)合形成的Nrf2/ARE信號(hào)通路可增加解毒途徑和抗氧化能力來(lái)保護(hù)心臟成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞對(duì)抗氧化應(yīng)激，保護(hù)機(jī)體免受一些活性物質(zhì)或毒害物質(zhì)的損傷，如過(guò)氧化氫酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶、醌氧化還原酶及血紅素加氧酶1等。阿托伐他汀還能提高Nrf2和血紅素氧合酶-1的水平。上述研究表明阿托伐他汀可能通過(guò)激活Nrf2/ARE信號(hào)通路，對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病患者發(fā)揮重要的心臟保護(hù)作用。

2 改善內(nèi)皮功能

血漿內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)水平升高可能是導(dǎo)致血管功能障礙和心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，內(nèi)皮細(xì)胞受損可能導(dǎo)致血管微循環(huán)障礙[18]。血漿ET-1主要通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞的合成與分泌，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到刺激后ET-1的合成并釋放會(huì)明顯增多。趙希軍等[19]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血與再灌注現(xiàn)象可能會(huì)誘發(fā)局部心肌ET-1的合成釋放增加，其中無(wú)復(fù)流區(qū)的心肌組織中ET-1含量升高比復(fù)流區(qū)心肌組織增加量更顯著，推測(cè)該現(xiàn)象發(fā)生原因可能是由于該區(qū)無(wú)血流灌注，使受損內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌的的ET-1無(wú)法正常進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)中，導(dǎo)致ET-1在心肌組織中蓄積增加。無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的微血管功能障礙的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，由較多因素導(dǎo)致，如微血管痙攣、粥樣斑塊及血栓引起的血管遠(yuǎn)端栓塞、血小板及粒細(xì)胞導(dǎo)致的微血管的填塞、組織水腫導(dǎo)致的內(nèi)皮腫脹、壓迫微血管系統(tǒng)現(xiàn)象、氧化應(yīng)激以及炎癥因素等都可能為其發(fā)生機(jī)制。研究表明，單劑量應(yīng)用阿托伐他汀預(yù)防治療，能夠顯著減少急性心肌梗死再灌注后血漿及心肌組織中ET-1的合成分泌水平，內(nèi)皮細(xì)胞受損及微循環(huán)障礙等因素可能是引發(fā)無(wú)復(fù)流發(fā)生的重要機(jī)制之一，臨床單劑量應(yīng)用阿托伐他汀預(yù)防治療可能是通過(guò)保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞及保障微循環(huán)完整性等來(lái)減少無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生[20]。

SAHEBKAR等[21]開(kāi)展的一項(xiàng)薈萃分析，評(píng)估了他汀類藥物對(duì)血液中ET-1濃度的影響。結(jié)果表明，他汀類藥物治療能夠顯著降低血漿ET-1濃度，這種治療效果不受他汀類藥物治療時(shí)間因素的影響，研究還發(fā)現(xiàn)脂溶性藥物(阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀等)能夠顯著降低ET-1濃度，但親水性藥物(普伐他汀)作用甚微。該現(xiàn)象提示他汀類藥物的這種作用可能受他汀類藥物親脂性因素的影響。

3 上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)水平及促進(jìn)NO合成

血清中的NO活性降低與血管內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)，周瑩峰[22]觀察常規(guī)劑量(20 mg)和大劑量(80 mg)阿托伐他汀預(yù)處理對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死患者PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大劑量阿托伐他汀組NOS水平顯著高于常規(guī)劑量組，提示阿托伐他汀通過(guò)上調(diào)NOS提高血清中NO含量，進(jìn)而改善血管內(nèi)皮功能。BELL等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在缺血-再灌注大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，阿托伐他汀可顯著激活心肌PI3K/AKT通路，從而保護(hù)缺血-再灌注心肌，而這種保護(hù)作用未在內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)敲除的大鼠中發(fā)現(xiàn)，且能夠被PI3K抑制劑拮抗。WANG等[24]研究表明，阿托伐他汀聯(lián)合治療方案對(duì)超聲波引起的缺血/缺氧誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷具有一定的保護(hù)作用，同時(shí)可增強(qiáng)臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及遷移，上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，提高絲氨酸激酶(set-inethreonine kinase，AKT)、eNOS磷酸化水平，但這些變化均可被磷酯酰肌醇3激酶(phosphoinositide-3-kinase，PI3K)抑制劑或者eNOS抑制劑阻斷。以上研究均提示阿托伐他汀可能通過(guò)PI3K/AKT/eNOS信號(hào)通路起到改善微循環(huán)功能作用。

4 抗凋亡

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在心肌缺血-再灌注損傷中起重要作用。阿托伐他汀可以減輕動(dòng)物模型的心肌缺血-再灌注損傷，這種保護(hù)作用可能與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)。WU等[25]研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀預(yù)處理能夠顯著降低大鼠心肌缺血-再灌注損傷模型中心肌梗死面積和心肌細(xì)胞凋亡，降低血漿肌酸激酶同工酶及乳酸脫氫酶水平，同時(shí)調(diào)節(jié)葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78、CHOP、caspase-12的mRNA水平和蛋白表達(dá)，以及JNK蛋白磷酸化水平，提示阿托伐他汀在心肌缺血-再灌注損傷中的心臟保護(hù)作用可能是通過(guò)阻斷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的心肌細(xì)胞凋亡而起作用。

5 結(jié)束語(yǔ)

PCI術(shù)后的無(wú)復(fù)流現(xiàn)象使心肌組織血液再灌注出現(xiàn)異常，難以保護(hù)受損心肌，可導(dǎo)致心律失常、心源性休克等，同時(shí)可能增加再發(fā)心肌梗死及住院死亡率。研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)復(fù)流現(xiàn)象與炎癥細(xì)胞聚集、微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷、動(dòng)脈硬化斑塊碎片抑制微循環(huán)現(xiàn)象、缺血-再灌注受損等存在密切聯(lián)系[26]。阿托伐他汀用于冠心病預(yù)防，除降低血脂等主要作用外，短期或長(zhǎng)期應(yīng)用還具有多重其他臨床治療作用，可為PCI術(shù)后患者帶來(lái)長(zhǎng)期獲益。應(yīng)用單劑量阿托伐他汀預(yù)防治療，對(duì)缺血心肌組織血液水平再灌注的影響及其作用機(jī)制尚不明確，妨礙了阿托伐他汀藥物在臨床治療的廣泛應(yīng)用。最初研究認(rèn)為他汀類藥物可能通過(guò)抑制羥基甲基戊二酰輔酶A還原酶，降低血清膽固醇水平從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用，但目前更多臨床及實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物的心臟保護(hù)作用不僅僅局限于心血管疾病的預(yù)防，其中急性保護(hù)作用有可能依賴于他汀類藥物的多效性[27]。綜上所述，阿托伐他汀可能通過(guò)降低血脂、抑制血小板聚集作用、抑制炎癥反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊等多項(xiàng)效應(yīng)協(xié)同而發(fā)揮抗心血管疾病作用。