王倩怡，許棟，孫偉，張璐莎，李春曉，楊文杰，方樂玉，陳璐，王虹

血管新生是一個動態(tài)的、復雜的、由多種細胞和因子共同調控的，由已有的毛細血管或毛細血管后靜脈發(fā)展形成新的血管的生理過程[1]。心血管疾病在全球范圍具有較高的死亡率和致殘率，盡管近年來醫(yī)學技術取得了很大進步，但心血管疾病的治療和長期預后并不令人滿意。2000年美國心血管病年會，提出的“治療性血管新生療法”，為心血管疾病的治療提供了一個新的方法[2]。自此，血管新生的研究在最近的20年來研究一直處于熱門，但其相關的文獻計量學研究尚未見報道。

CiteSpace軟件是由美國德雷塞爾大學計算機與情報學學院教授陳超美開發(fā)的一款著眼于分析科學文獻中蘊含的潛在知識，并在科學計量學、數(shù)據(jù)和信息可視化背景下逐漸發(fā)展的一個多元、分時、動態(tài)的引文可視化分析軟件，其可通過分析科學文獻的發(fā)展進程、知識結構及分布情況，得到該領域的研究現(xiàn)狀、熱點分析和未來研究趨勢的預測[3]。本文應用CiteSpace軟件對近20年的血管新生在心血管疾病領域的研究進行梳理分析，為今后從事相關研究的人員快速掌握基礎知識，了解該領域的熱點和預測未來發(fā)展趨勢提供依據(jù)。

1 方法

1.1 資料來源和檢索策略文獻來源：SCI-EXPANDED數(shù)據(jù)庫；檢索條件：主題為angiogenesis；檢索類別：CARDIAC CARDIOVASCULAR SYSTEMS；時間設置：2000～2019年，將檢索到的數(shù)據(jù)逐條下載純文本格式的全紀錄與引用的參考文獻。

1.2 研究方法將文獻信息導入CiteSpace中，時間設置為2000～2019年，時間片段設為2年，剪切方式選擇尋徑，得到可視化網(wǎng)絡圖譜，從年度發(fā)展趨勢，學科領域分布，作者、國家、機構的合作網(wǎng)絡，關鍵詞的共現(xiàn)分析以及作者、文獻、期刊的共被引分析，展現(xiàn)血管新生在心血管領域的研究現(xiàn)狀，熱點和前沿。

2 結果

檢索得到6684篇文獻其中主要包括研究論文3939篇（占58.9%）；會議摘要和會議文章1851篇（占27.6%）；綜述653篇（占9.77%）。被引頻次總計277 549次，期刊總h-index計數(shù)222，每項平均引用次數(shù)41.52。

2.1 年度分布近20年發(fā)表的文獻分為兩個階段（圖1A）：第一階段2000～2013年發(fā)文量4954篇，年均發(fā)文353篇（74.1%），是該領域的快速發(fā)展階段。第二階段2014～2019年發(fā)文1730篇，年均發(fā)文289篇（25.9%），是該領域的穩(wěn)定發(fā)展階段。引文數(shù)量呈現(xiàn)每年遞增的的趨勢（圖1B）。

2.2 學科分布6684篇文獻共涉及25個學科，其所有文章排名前十的學科包含文獻5712篇（85.4%），主要與周圍性血管疾病、血液、呼吸系統(tǒng)等學科密切相關（表1）。

圖1 年度趨勢圖

表1 排名前10的血管新生在心血管領域相關文獻學科分布

2.3 作者合作及作者共被引分析通過CiteSpace分析，作者合作圖譜（圖2A）所得節(jié)點數(shù)219，連線數(shù)227，發(fā)文前五的作者為Dimmeler S 105，Murohara T 103，Losordo DW 101，Yla-Herttuala S 64，Simons M 63。作者共被引圖譜（圖2B）所得節(jié)點數(shù)371，連線數(shù)727，被引頻次中排名前5的作家為Carmeliet P 796，Asahara T 726，F(xiàn)errara N 478，Losordo DW 405，F(xiàn)olkman J 372。

圖2 作者、國家、機構合作圖譜

2.4 國家、機構合作分析通過軟件分析，國家合作圖譜（圖2C）所得節(jié)點數(shù)254，連線數(shù)404，發(fā)文前五的國家為USA 2628篇，JAPAN 929篇，GERMANY 688篇，PEOPLES R CHINA 579篇，ENGLAND 401篇。機構合作圖譜（圖2D）所得節(jié)點數(shù)166，連線數(shù)335，發(fā)文前五的機構為Harvard University 217篇，Stanford University 123篇，University Toronto 106篇，Nagoya University 100篇，Northwestern University 86篇。

2.5 關鍵詞分析通過軟件分析得到節(jié)點數(shù)為272，連線數(shù)為905的關鍵詞共現(xiàn)圖譜（圖3A），出現(xiàn)頻次最多的關鍵詞為angiogenesis 3991，expression 1114，myocardial infarction 766，endothelial growth factor 637，endothelial cell 574，ischemia 531，growth factor 509，endothelial progenitor cell 485，cell 474，heart failure 471，neovascularization 468，atherosclerosis 454，transplantation 430，inflammation 419，stem cell 414。并對其進行聚類得到主要6個聚類（圖3B），其S=0.4621＞0.3，聚類結構是顯著的，Q=0.5608＞0.5，聚類結果合理。圖4為引用爆發(fā)強度前32個關鍵詞，可從中看出近幾年的研究熱點。

圖3 關鍵詞圖譜

圖4 突顯強度前32個關鍵詞

2.6 期刊分析通過軟件分析，得到節(jié)點數(shù)為419，連線數(shù)861的期刊共被引圖譜（圖5A），引用頻次前五的期刊為CIRCULATION 4082，CIRCULATION RESEARCH 3463，JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION 2682，PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA 2546，NATURE MEDICINE 2474。主要發(fā)文前10位期刊（表2）。

圖5 共被引圖譜

表2 發(fā)文量前10的期刊

2.7 被引文獻分析通過軟件分析，得到節(jié)點數(shù)為382，連線數(shù)為559的文獻共被引圖譜（圖5B）。其中與血管新生密切相關的兩篇文獻為Transplantation of Progenitor Cells and Regeneration Enhancement in Acute Myocardial Infarction(TOPCARE-AMI)和Neovascularization of ischemic myocardium by human bone-marrow-derived angioblasts prevents cardiomyocyte apoptosis,reduces remodeling and improves cardiac function，被引頻次為162和156次。

3 討論

對近20年的文獻進行分析，不難發(fā)現(xiàn)從2000年有學者提出“治療性血管新生療法”開始至2013年，每年血管新生在心血管疾病治療方面的發(fā)文量都在增加，處于快速發(fā)展階段，從2014年后相比于前一個階段相關文獻的發(fā)文量有所減少，但仍保持在年發(fā)文200篇以上。文獻相關學科均涉及心血管系統(tǒng)疾病，其次與周圍性血管疾病也有密切的關系。周圍性血管疾病中的外周動脈疾病是其中的重要表現(xiàn)，其主要臨床表現(xiàn)為間歇性跛行和嚴重肢體缺血，給患者帶來巨大痛苦，且有無癥狀的外周動脈疾病都會成為心血管疾病的重要預測因素[4]。

科學合作是研究學者為生產(chǎn)出新的科學知識這一共同目的而在一起進行工作，其具有多種形式和表現(xiàn)，在CiteSpace中的科學合作就是指一篇文章中同時出現(xiàn)的不同的作者、國家和機構，那么我們就會認為他們之間存在合作關系。在作者合作圖譜中，共納入了219位作者，共發(fā)文數(shù)2421篇，人均發(fā)文數(shù)達到11篇，說明血管新生在心血管疾病領域的整體發(fā)文量較高。在合作圖譜中，由Dimmeler S、Murohara T、Losordo DW、Yla-Herttuala S、Simons M五位發(fā)文靠前的作者形成了幾個團簇，說明作家之間有緊密的合作交流，具有穩(wěn)定的合作關系。其中發(fā)文量最多的作者是德國法蘭克福大學的Dimmeler S，發(fā)文量105篇，占總發(fā)文數(shù)的1.571%，文獻引用數(shù)336次，這些都表明該作者在研究血管新生在心血管疾病中的應用比較積極，且具有一定的影響力，Dimmeler S主要的研究方向是內皮祖細胞在心血管疾病中對血管新生的影響，特別是冠心病、心肌梗死等疾病，而且他首次證明內皮細胞一氧化氮合酶的akt依賴性磷酸化激活[4]。作者共被引圖譜中，引用文獻次數(shù)較多的均是國外作家，其中美國圣伊麗莎白醫(yī)學中心Losordo DW這位作家的發(fā)文量和文章引用數(shù)均排在前五，說明其可能是該領域的核心研究力量，該作者的研究方向主要是細胞和生長因子治療對血管新生在心血管疾病的應用研究，而且他和Dimmeler S在2004年，在CIRCULATION共同發(fā)文“缺血性疾病的治療性血管生成和血管生成，第1部分：血管生成細胞因子，第2部分：細胞療法”兩篇，也充分說明作者之間的密切合作關系[6,7]。

國家圖譜中，美國、日本、德國三國的文獻數(shù)最多，節(jié)點直徑最大，占總發(fā)文數(shù)的65.2%，說明這3國之間的合作關系緊密，是該領域的主要研究力量。中國排在第四位，占總發(fā)文數(shù)的8.8%，對突顯性進行分析發(fā)現(xiàn)，中國從2013～2019年的研究開始出現(xiàn)爆發(fā)性增長，說明我國在該領域的研究也較多且尚處于熱點研究時期。從發(fā)文機構的分析角度，由美國的哈佛大學，斯坦福大學，西北大學，加拿大的多倫多大學以及日本的名古屋大學排名前五的機構形成了幾個團簇，說明各機構之間也有緊密的合作交流，具有穩(wěn)定的合作關系。排名前35的機構中，有上海交通大學，Zou,Jun作者在2011年發(fā)表于CIRCULATION RESEARCH的Two Functional MicroRNA-126s Repress a Novel Target Gene p21-Activated Kinase 1 to Regulate Vascular Integrity in Zebrafish引文次數(shù)達到51次[8]，自此中國在該領域出現(xiàn)爆發(fā)性增長，說明該機構在血管新生領域在國內具有前導性力量。

共詞的分析相比文獻的共被引和耦合，其得到的結果更加直觀。運用CiteSpace軟件，提取文獻信息中能夠表達核心內容的關鍵詞并進行可視化分析，可以用來研究該領域發(fā)展動向和研究熱點。在圖3A中，血管新生、心肌梗死、內皮生長因子、內皮細胞、缺血、內皮祖細胞、移植、炎癥、干細胞的直徑較大而且排名靠前。通過以上的關鍵詞并結合相關文獻，可以看出血管新生在心血管疾病的治療中，更多的應用于心肌梗死疾病的治療，通過移植內皮祖細胞/干細胞的治療，為缺血心肌提供一個可調節(jié)的分泌生長因子和細胞因子的來源，提升內皮細胞的遷移和增殖能力，促進血管新生，改善缺血心肌的炎癥，減少心肌細胞的凋亡[9-12]。對提取出的關鍵詞進行聚類，得到了6個聚類（圖3B），其S值和Q值均符合聚類標準，#0 VEGF、#2 angiogenesis、#3 proliferation、#4 transplantation這四個聚類同樣說明，生長因子、內皮細胞的增殖、祖細胞/干細胞的移植在血管新生的研究中占有重要地位，是研究的熱點。

對關鍵詞進行突顯詞分析，可以尋找該領域的研究前沿。在圖4中，miRNA的研究在2012～2019年是突發(fā)強度最大的關鍵詞，可以看出，從2012年起，影響miRNA的產(chǎn)生，在心血管疾病中的治療是一個新的熱門研究方向，比如miR-126，miR-210，miR-21，miR-23a-3p和miR-130a-3p，可以誘導心肌梗死后缺血心臟的血管生成從而發(fā)揮心臟保護作用[13]；然后是炎癥的研究在2014～2019年成為突顯的關鍵詞，炎癥在血管新生中的研究主要分為兩個方面：①炎癥作為機體的代償反應，可促進具有生成血管功能的細胞遷移到炎癥部位發(fā)揮作用，有助于血流恢復，代謝增加從而促進血管新生。同樣，炎癥壞境可分泌一些促血管新生的物質，如血管生成素，內皮細胞生長因子等。②強烈的炎癥也會帶來危害，其會抑制內皮細胞等相關細胞的增殖并促進凋亡，甚至發(fā)生局部壞死等情況[14,15]；然后外泌體的研究在2017～2019年成為突顯關鍵詞，外泌體是直徑在30～100 nm范圍內的雙膜納米囊泡，可轉移對受體細胞的遺傳和表觀遺傳過程具有調節(jié)作用的脂質、蛋白質、mRNA和microRNAs，進而對血管新生產(chǎn)生影響[16,17]；巨噬細胞的研究在2014～2019年也開始突顯，巨噬細胞在發(fā)生心肌梗死后，單核細胞由單核細胞趨化蛋白MCP1和轉化生長因子等誘導進入梗死區(qū)，先分化為清除碎片和心肌梗死細胞的M1型巨噬細胞，同時產(chǎn)生IL-Iβ和TNFα在內的促炎因子，促進心臟愈合，心肌梗死后4～5 d，M1型巨噬細胞開始向M2型分化，M2型可分泌MMP-9和VEGF等，促進血管新生，有助于心肌梗死后的恢復[18,19]；其余在心衰[20]，高血壓[21]，保護內皮細胞抗氧化應激方面[22]也同樣成為近幾年的研究前沿。

通過表2和圖5A對文獻期刊進行分析，CIRCULATION和CIRCULATION RESEARCH這兩個雜志從引文量和發(fā)文量分析，都排在前兩名，說明這兩個期刊在血管新生相關領域具有較大影響力，在心血管疾病方向傾向于接受血管新生方面的研究。JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION期刊引文量第三，說明多數(shù)文獻都有引用血管新生相關臨床數(shù)據(jù)作為支撐，其臨床研究也較多。

科學文獻之間的引證關系說明科學文獻之間不是孤立的，而是相互聯(lián)系、不斷延伸的系統(tǒng)，體現(xiàn)了科學知識的累積性、連續(xù)性、繼承性以及學科之間的交叉、滲透，文獻之間的共引用關系圖譜充分說明了以上道理[23]。在圖5B中，對文獻共被引圖譜分析，排名第一的文獻是發(fā)表在CIRCULATION期刊的Transplantation of Progenitor Cells and Regeneration Enhancement in Acute Myocardial Infarction (TOPCARE-AMI)[24]，是一篇臨床研究論文，在文章中對20位再灌注急性心肌梗死患者進行冠狀動脈內輸注骨髓源性或循環(huán)血源性祖細胞，結果發(fā)現(xiàn)在再灌注急性心肌梗死患者中，冠狀動脈內灌注自體祖細胞是可行和安全的，并且可能對梗塞后重塑過程產(chǎn)生有益影響。排名第二的文章Neovascularization of ischemic myocardium by human bone-marrowderived angioblasts prevents cardiomyocyte apoptosis，reduces remodeling and improves cardiac function[25]，同樣說明了人骨髓源性成血管細胞對缺血心肌的新生血管化可防止心肌細胞凋亡、減少心肌重構并改善心功能。從上面兩篇文獻可以看出，在血管新生中高頻引用文獻主要傾向于細胞移植對缺血心肌的血管新生影響。

4 結論

本文通過CiteSpace軟件對SCI-EXPANDED數(shù)據(jù)庫中血管新生在心血管領域方面的相關文獻進行分析，形象直觀地表達了該領域近20年的研究熱點、學科、作者之間的合作共現(xiàn)關系、國家機構合作關系等，明確了祖細胞/干細胞的治療心肌梗死等相關疾病在該領域處于研究熱點，miRNA、外泌體囊泡、炎癥、巨噬細胞等與血管新生之間的關系是最近的研究前沿，我們可以通過研制和發(fā)現(xiàn)相關藥物在這些方面的促進作用，影響血管新生，從而改善心血管疾病，為血管新生在心血管領域未來研究和選題提供了一定的參考價值。