牛紹乾，張曉晴，傅向華

盡管社會不斷發(fā)展，醫(yī)療衛(wèi)生水平不斷提高，我國心力衰竭（心衰，HF）的患病率及死亡率仍呈持續(xù)升高趨勢。2003年調(diào)查顯示，我國35～74歲成人HF患病率高達(dá)0.9%[1]。HF的發(fā)生機(jī)制較復(fù)雜，是各種心血管疾病的最后階段。目前，HF治療主要包括藥物治療和非藥物治療兩方面，對于急性失代償性HF患者，療效有限，治療仍以減少靜脈回流、給予血管活性藥物、控制和消除各種誘因為主，可短期內(nèi)改善癥狀，但是可能引發(fā)心律失常，導(dǎo)致心室重構(gòu)，并未降低病死率[2]。新活素（rh-BNP）與左西孟旦是近年來臨床上比較常用的用于改善心功能的藥物，尤其是用于緩解和改善急性失代償性HF患者的臨床癥狀，前者明顯降低急性HF患者肺毛細(xì)血管壓和肺動脈壓；后者可增強(qiáng)心肌收縮力，但不增加心肌耗氧量，明顯改善失代償性HF患者近期心功能。但兩種藥物在急性HF的治療選擇中隨意性大，單藥和聯(lián)合使用均有，多為小樣本研究，其療效及安全性有待多中心、大樣本研究證實(shí)。本文通過匯總目前國內(nèi)外應(yīng)用新活素與新活素聯(lián)合左西孟旦直接對比的臨床研究，就新活素聯(lián)合左西孟旦治療HF的療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 納入與排除納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象：臨床確診為HF患者；②研究類型：公開發(fā)表的RCT；③干預(yù)措施：對照組：常規(guī)西藥治療（溶栓治療、強(qiáng)心藥物、利尿劑、擴(kuò)血管藥物、抗凝藥物、抗心律失常、抗血小板聚集等藥物）基礎(chǔ)上應(yīng)用新活素泵點(diǎn)；實(shí)驗組：在對照組治療基礎(chǔ)上，靜脈泵點(diǎn)左西孟旦；④觀察結(jié)局：總有效率、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVDd）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及24 h尿量。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的中英文文獻(xiàn)；無法獲得全文數(shù)據(jù)；終末期HF患者。

1.2 檢索方法計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)服務(wù)系統(tǒng)（Sinomed）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（WanFang Data）、維普（VIP）等數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2020年5月。檢索采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式，英文檢索詞包括：recombinant human brain natriuretic peptide，rh-BNP，Simendan，Cardiac Failure，Heart Decompensation，Heart Failure，Myocardial Failure，Congestive Heart Failure Left-Sided Heart Failure，random，RCT；中文檢索詞包括：新活素、重組人腦利鈉肽（rh-BNP）、重組人腦鈉肽、左西孟旦、心力衰竭、心功能不全、隨機(jī)、隨機(jī)對照實(shí)驗（RCT）。同時根據(jù)納入文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)追溯。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取由兩名研究員根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具[3]對納入的文章的隨機(jī)方式、盲法、分配隱藏、失訪等內(nèi)容進(jìn)行評估。兩位研究人員的文獻(xiàn)的篩選和質(zhì)量評價過程均相互獨(dú)立完成，若對文獻(xiàn)是否納入存在分歧，則通過與第三方協(xié)商達(dá)成一致意見。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理采用RevMan5.3軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。根據(jù)Cochrane手冊[4]計數(shù)資料以率差（RR）及95%置信區(qū)間（CI）為效應(yīng)指標(biāo)，計量資料以均數(shù)差（MD）及95%CI為效應(yīng)指標(biāo)，采用Q檢驗評估各研究間的異質(zhì)性，I2＞50%提示高度異質(zhì)性，I2＜50%提示異質(zhì)性較低；若I2＜50%、P＞0.05，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計合并；若I2＞50%、P＜0.05，則各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。通過繪制森林圖比較新活素聯(lián)合左西孟旦與單用新活素治療HF的療效。

2 結(jié)果

2.1.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果按預(yù)定檢索策略在各數(shù)據(jù)庫檢索及其他途徑共得到422篇文獻(xiàn)（CNKI=106，Pubmed=7，WanFang=104，VIP=1 2 3，Sinomed=82），排除重復(fù)后共189篇，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要初篩（n=47），最后閱讀全文剔除不符合要求的文獻(xiàn)（n=32），最終篩選出15篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.1.2 文獻(xiàn)結(jié)果分析及質(zhì)量評價15篇文獻(xiàn)[5-19]共計1574例患者進(jìn)行Meta分析。文獻(xiàn)基本信息見表1。通過RevMan5.3軟件依據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險評估方法對納入文獻(xiàn)評價，結(jié)果由圖2可看到，10篇文獻(xiàn)得分4分，屬于低偏倚風(fēng)險，質(zhì)量較高；剩余5篇為3分，達(dá)到中等偏倚風(fēng)險；同時有1篇文章不存在任何高風(fēng)險因素。在隨機(jī)方式中，9篇文獻(xiàn)敘述了其隨機(jī)分配方式，6篇文章只提到隨機(jī)分配，但并沒有具體分配方式。在盲法方面由于左西孟旦花費(fèi)相對較高，故很難做到雙盲甚至三盲。故總體來說，納入文章具有一定可信性。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 療效的Meta分析結(jié)果

2.2.1 治療后總有效率比較共10篇[5,6,8-10,13-17]研究納入Meta分析。結(jié)果顯示：在應(yīng)用新活素治療基礎(chǔ)上序貫左西孟旦能夠提高療效，存在統(tǒng)計學(xué)差異（RR=1.28，95%CI：1.21～1.36，Z=8.41，P＜0.05），圖3。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險評估

圖3 兩組治療后總有效率比較的森林圖

2.2.2 治療后LVDd結(jié)果比較共5篇[11,14,15,17,18]研究納入Meta分析。結(jié)果顯示：在應(yīng)用新活素治療基礎(chǔ)上序貫左西孟旦能夠進(jìn)一步抑制心室重構(gòu)，改善LVDd。I2=79%，P＜0.1，此次比較異質(zhì)性相對較高。應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型比較，存在統(tǒng)計學(xué)差異（MD=-3.82，95%CI：-5.88～-1.75，Z=3.62，P＜0.5），圖4。

2.2.3 治療后LVEF結(jié)果比較共7篇[7,11,14-18]研究納入Meta分析。結(jié)果顯示：在應(yīng)用新活素治療基礎(chǔ)上序貫左西孟旦能夠進(jìn)一步改善LVEF。I2=100%、P＜0.01，此次比較異質(zhì)性較高。應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型比較，存在統(tǒng)計學(xué)差異（MD=4.44，95%CI：3.41～5.48，Z=8.42，P＜0.05），圖5。

圖4 兩組治療后LVDd比較的森林圖

圖5 兩組治療后LVEF結(jié)果比較的森林圖

2.2.4 治療后NT-proBNP結(jié)果比較共6篇[5,11,13-15,19]研究納入Meta分析。結(jié)果顯示：在應(yīng)用新活素治療基礎(chǔ)上序貫左西孟旦能夠進(jìn)一步降低NT-proBNP。I2=99%、P＜0.1，此次比較異質(zhì)性較高。應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型比較，存在統(tǒng)計學(xué)差異（MD=-605.81，95%CI：-843.83～-367.79，Z=4.99，P＜0.05），圖6。

2.2.5 治療后24 h尿量結(jié)果比較共8篇[6,9-13,18,19]研究納入Meta分析。結(jié)果顯示：在應(yīng)用新活素治療基礎(chǔ)上序貫左西孟旦能夠進(jìn)一步增加患者24 h尿量。I2=99%、P＜0.05，此次比較異質(zhì)性較高。應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型比較，存在統(tǒng)計學(xué)差異（MD=382.5，95%CI：198.2～566.79，Z=4.07，P＜0.05），圖7。

圖6 兩組治療后NT-proBNP結(jié)果比較的森林圖

圖7 兩組治療后24 h尿量結(jié)果比較的森林圖

2.2.6 不良反應(yīng)分析納入的15篇文獻(xiàn)中，7篇敘述有胃腸道不適，惡心，面部潮紅等輕度不適感，但與對照組差別不大；其中1篇文章指出在應(yīng)用新活素治療基礎(chǔ)上序貫左西孟旦可減少不良反應(yīng)的出現(xiàn)；7篇文章未提及不良反應(yīng)。總體而言，應(yīng)用新活素治療基礎(chǔ)上序貫左西孟旦未見明顯不良反應(yīng)。

3 討論

急性心衰是指各種病因?qū)е滦乃グY狀或體征迅速發(fā)生或惡化，伴血漿利鈉肽升高，早期診斷和干預(yù)對于改善疾病預(yù)后至關(guān)重要?；颊咧屑s15%～20%為新發(fā)HF，且大部分為慢性心衰急性失代償，臨床上以急性左心衰最為常見。目前，急性心衰治療的循證證據(jù)匱乏，使得各國指南中推薦的治療大多基于經(jīng)驗或?qū)＜乙庖?，缺少充分證據(jù)支持，已成為年齡＞65歲患者住院的主要原因之一。

急性HF尤其對于急性失代償性HF，治療目標(biāo)主要是改善急性心衰癥狀，穩(wěn)定血流動力學(xué)狀態(tài)，維護(hù)重要臟器功能，避免復(fù)發(fā)，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。目前治療藥物有限，主要包括利尿劑、血管擴(kuò)張藥、正性肌力藥及血管收縮藥物等，效果均較有限[2]。rh-BNP與左西孟旦是近年來臨床上常用的用于改善心功能的藥物，尤其是用于緩解和改善失代償性HF患者的臨床癥狀。

rh-BNP作為人工合成的內(nèi)源性激素，生理作用與人體內(nèi)源性腦鈉肽（BNP）相似，BNP主要存在于心房和心室肌細(xì)胞，具有利鈉，利尿和血管擴(kuò)張作用[20]。rh-BNP于2001年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，用于治療嚴(yán)重的充血性HF，并于2005年被歐洲心臟病學(xué)會推薦用于急性失代償性HF治療指南[21]，同時可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性，降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，具有抗增殖和抑制細(xì)胞肥大作用，通過擴(kuò)張動靜脈降低心臟前后負(fù)荷，有效改善充血性HF患者的臨床癥狀[22,23]。持續(xù)給予rhBNP可改善體外循環(huán)手術(shù)后患者的心腎功能，加速心肌損傷的恢復(fù)，適合常規(guī)治療療效不佳和反復(fù)因HF住院患者，尤其適合急性失代償性HF患者[24,25]。但部分患者因應(yīng)用rh-BNP血壓過低而無法耐受，故需動態(tài)監(jiān)測血壓變化，此外應(yīng)用rh-BNP治療可能引起高氮質(zhì)血癥，急性腎衰患者及需行腎臟替代治療的患者需密切監(jiān)測血肌酐及尿素氮水平。對于藥物過量引起的過度血壓降低可酌情停藥、降低劑量，必要時可給予擴(kuò)容治療。

左西孟旦是一種正性肌力藥物，是一種新型Ca2+增敏劑，與傳統(tǒng)正性肌藥物不同，它具有獨(dú)特的雙重作用機(jī)制，通過與心肌細(xì)胞上的肌鈣蛋蛋白C結(jié)合來增加心肌細(xì)胞對Ca2+敏感性，而不增加細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度，進(jìn)而增加心肌收縮力，產(chǎn)生正性肌力作用；開放腺苷三磷酸敏感的鉀離子通道，擴(kuò)張冠狀動脈和外周動脈，增加外周循環(huán)血量，改善頓抑心肌的功能，降低心臟負(fù)荷，顯著改善心臟低輸出狀態(tài)，減輕缺血并糾正血流動力學(xué)紊亂。其活性代謝產(chǎn)物的半衰期長達(dá)80 h，藥物效應(yīng)持續(xù)1周，適用于無顯著低血壓或低血壓傾向的急性左心衰患者，已廣泛應(yīng)用于臨床[26-28]。但是應(yīng)用左西孟旦需要嚴(yán)格監(jiān)測患者血肌酐水平及肝功能，使用后易出現(xiàn)血壓降低、心率增快、室性早搏等心律失常等情況，對于某些極低血壓，快心率患者需謹(jǐn)慎。間斷重復(fù)使用左西孟旦治療慢性進(jìn)展性心衰專家共識指出，推薦每次應(yīng)用維持6～24 h，每2～4周可重復(fù)1次，對于間斷重復(fù)應(yīng)用左西孟旦患者不推薦給予負(fù)荷劑量，同時應(yīng)用之前和用藥時應(yīng)避免低血鉀和低血容量。

本研究通過匯總國內(nèi)外新活素治療基礎(chǔ)上序貫左西孟旦的真實(shí)世界研究，最終納入15篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析，顯示了新活素治療基礎(chǔ)上序貫左西孟旦能夠進(jìn)一步改善患者癥狀，抑制心室重構(gòu)，改善收縮功能。這可能是由于左西孟旦的正性肌力作用對rh-BNP無正性肌力的一個補(bǔ)充，可進(jìn)一步增加心肌收縮力，改善微循環(huán)灌注。文獻(xiàn)也提到部分患者存在因聯(lián)用而產(chǎn)生低血壓、頭暈及胃腸道反應(yīng)，應(yīng)給予關(guān)注，切實(shí)把握聯(lián)合用藥時機(jī)。本次研究納入文獻(xiàn)中，有較多未提及具體隨機(jī)分配方法及盲法研究，且大部分研究具有較高選擇性偏倚，研究結(jié)果較為局限，期待日后出現(xiàn)更多多中心、大樣本的臨床研究。