閆靜，黃夢(mèng)潔，葉玲，于曉丹，馬梅芳，劉永銘

心力衰竭（心衰，HF）是由于各種心臟疾病導(dǎo)致心室充盈或射血能力減退的臨床綜合征，主要癥狀包括呼吸困難、疲勞、運(yùn)動(dòng)耐力減低和液體潴留[1]。隨著人口老齡化加劇，心衰患者的發(fā)病率和病死率也逐年增加，成為成人和老年人住院的主要原因[2]，給社會(huì)和家庭帶來了巨大負(fù)擔(dān)。因此，早期識(shí)別心衰并給予干預(yù)成為防治的關(guān)鍵。

生長刺激表達(dá)基因2蛋白（ST2）是白細(xì)胞介素1受體家族的成員，包括跨膜型ST2（ST2L）和可溶型ST2（sST2）兩種亞型。ST2L多在造血細(xì)胞中表達(dá)，而且sST2常在機(jī)械拉伸、炎癥和促纖維化刺激下誘導(dǎo)表達(dá)[3]。2013年，ACCF/AHA指南將sST2作為預(yù)測心衰患者入院率和死亡率的標(biāo)志物[1]。然而，一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究得出，sST2與心衰的心血管死亡無明顯相關(guān)性[4]。考慮既往發(fā)表的Meta分析僅單獨(dú)比較了sST2與急性心衰或慢性心衰預(yù)后[5-8]，且未納入最新研究成果。本文擬在既往研究的基礎(chǔ)上，綜合最新研究成果，探索sST2與心衰復(fù)合心血管事件（包括全因死亡、心血管死亡、心衰再住院、心臟移植）的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①關(guān)于血清sST2與心衰預(yù)后的文章；②研究類型為隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究；③研究對(duì)象為心衰患者；④包括以下結(jié)局指標(biāo)之一：全因死亡率、心血管死亡率、心衰再住院率、心臟移植及復(fù)合心血管事件；⑤報(bào)道了sST2對(duì)心衰預(yù)后相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)指標(biāo)HR、OR及95%CI；⑥納入患者年齡≥18歲。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①研究對(duì)象存在肺間質(zhì)纖維化、終末期腎衰竭等嚴(yán)重合并癥；②文獻(xiàn)為綜述、病例報(bào)道、會(huì)議摘要、非隊(duì)列研究及病例對(duì)照研究；③隨訪時(shí)間＜6個(gè)月；④通過閱讀全文、聯(lián)系作者不能取得有效結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的研究；⑤隨訪期間使用特殊藥物干預(yù)；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（CBM）、PubMed、Cochrane Library、EMbase數(shù)據(jù)庫，搜索建庫以來至2020年4月23日關(guān)于血清sST2與心衰預(yù)后的文章。中文檢索詞包括心衰、心功能不全、心力衰竭、可溶性基質(zhì)裂解素2、soluble ST2、可溶性ST2等。英文檢索詞包括heart failure、interleukin 1 receptor like 1 protein、soluble supression of tumorigenicity-2、soluble ST2等。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取2名研究員根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)初檢文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和數(shù)據(jù)提取，若提取結(jié)果有分歧，由第三方?jīng)Q定。文獻(xiàn)篩選首先依據(jù)題目和摘要剔除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，再閱讀全文，依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步篩除。提取的數(shù)據(jù)包括：①研究的基本情況：題目、作者、發(fā)表年份、國家、樣本量、研究類型、心衰類型；②患者基線特征：性別、年齡、射血分?jǐn)?shù)；③隨訪時(shí)間；④結(jié)局指標(biāo)：包括全因死亡、心血管死亡、心衰再住院、心臟移植及復(fù)合心血管事件的HR、OR及95%CI等。Newcastle-Ottawa Scale（NOS）隊(duì)列研究質(zhì)量評(píng)分量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析運(yùn)用STATA 15.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，卡方檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)用于評(píng)估研究間的異質(zhì)性，若P＜0.1，I2＞50%，說明研究間存在較大異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。若P≥0.1，I2≤50%，說明研究間異質(zhì)性小，選用固定效應(yīng)模型。按照研究人群、心衰類型、射血分?jǐn)?shù)及平均年齡進(jìn)行亞組分析，探討異質(zhì)性來源。Egger檢驗(yàn)用于檢驗(yàn)發(fā)表偏倚是否存在，漏斗圖在納入文獻(xiàn)數(shù)量≥10時(shí)使用。所有研究中P＜0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用敏感性分析評(píng)價(jià)Meta分析結(jié)果是否穩(wěn)定。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果、文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)初次檢索共檢出文獻(xiàn)2778篇，通過閱讀題目、摘要及全文最終納入13篇研究[9-21]，具體篩選流程見圖1。共納入心衰患者4911例，其中男性患者共3237例，平均隨訪時(shí)間12月～19.1月，年齡42～85歲，平均射血分?jǐn)?shù)29.65%～61.91%，納入研究的基本特征見表1，共納入13篇隊(duì)列研究，納入的13篇研究NOS評(píng)分6～8分，平均7.5分，表明納入研究質(zhì)量較高。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 sST2與心衰患者預(yù)后相關(guān)性本次研究的13篇文獻(xiàn)均報(bào)道了心衰患者的預(yù)后事件，7項(xiàng)研究的終點(diǎn)事件是復(fù)合心血管事件，4項(xiàng)研究報(bào)道了全因死亡，1項(xiàng)研究報(bào)道了心血管死亡，1項(xiàng)研究報(bào)道了心衰再入院。sST2與心衰預(yù)后的相關(guān)性如圖2。經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=97.3%，P=0.001，提示納入的文獻(xiàn)之間存在較強(qiáng)異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示，sST2升高的的心衰患者，其復(fù)合心血管事件（HR=1.51，95%CI：1.39～1.65）、全因死亡（HR=1.48，95%CI：1.00～2.20）發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2～3）。

圖2 sST2對(duì)心力衰竭患者復(fù)合不良事件的預(yù)測

圖3 sST2對(duì)心力衰竭患者全因死亡的預(yù)測

2.2.2 敏感性分析為評(píng)估Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性，對(duì)納入的13篇研究進(jìn)行敏感性分析，提示Akinori Sugano、胡振2篇研究可能是異質(zhì)性較大的原因，排除此2項(xiàng)研究后再次合并效應(yīng)量，提示I2=53.2%，P＜0.001，較排除前異質(zhì)性明顯下降，合并效應(yīng)HR=1.81，95%CI：1.64～2.00，與排除前結(jié)果存在差異，但結(jié)果仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示本次Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定。

2.2.3 亞組分析因各研究間異質(zhì)性較大，I2=97.3%。為探索異質(zhì)性來源，我們進(jìn)行了亞組分析。按照研究人群、心衰類型、射血分?jǐn)?shù)、平均年齡進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，心衰類型、年齡是異質(zhì)性來源的可能性較大（表2）。sST2對(duì)于HFrEF和HFpEF終點(diǎn)事件的預(yù)測能力存在差異（HR=2.11 vs.1.36），對(duì)于HFrEF終點(diǎn)事件的預(yù)測能力更強(qiáng)。sST2對(duì)年齡＞75歲的心衰患者預(yù)后相關(guān)的復(fù)合心血管事件無預(yù)測能力。

表2 亞組分析結(jié)果

2.2.4 Meta回歸心衰類型（HFrEF或HFpEF）可以解釋98%的異質(zhì)性。

2.5 發(fā)表偏倚對(duì)納入的13篇研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，漏斗圖見圖4。Egger檢驗(yàn)顯示P＞|t|=0.000，提示納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚（P＜0.05）。

圖4 漏斗圖

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，sST2與心衰預(yù)后相關(guān)，這與目前大多數(shù)相關(guān)研究結(jié)果是一致的。Alberto Aimo[6]的研究發(fā)現(xiàn)，sST2對(duì)于急性心衰和慢性心衰患者全因死亡、心血管死亡、心衰再入院及復(fù)合心血管事件均有預(yù)測作用，出院時(shí)sST2是心衰再入院的預(yù)測因素。提示我們，sST2測量的不同時(shí)相，可能預(yù)測不同的心血管事件。亞組分析發(fā)現(xiàn)，比起HFpEF，sST2對(duì)于HFrEF患者預(yù)后的預(yù)測能力更強(qiáng)（HR=1.36 vs.2.12）。這與Anan Huang等[22]研究結(jié)果一致，上述差異的機(jī)制目前尚不明確。

ST2是白細(xì)胞介素1受體家族的成員，包括跨膜受體（ST2L）和可溶性受體sST2兩種亞型。2005年，Schmitz等[23]的研究確定白介素-33（IL-33）是ST2的配體。IL-33主要由基質(zhì)細(xì)胞（成纖維細(xì)胞、平滑肌、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞）表達(dá)，在細(xì)胞損傷時(shí)分泌增加[24]。在心臟中IL-33與ST2L結(jié)合，通過調(diào)節(jié)活性B細(xì)胞的核因子-κ輕鏈增強(qiáng)子，抑制心肌細(xì)胞肥大和纖維化[25]，進(jìn)而產(chǎn)生心臟保護(hù)作用。sST2是ST2L的一種循環(huán)形式，當(dāng)它與IL-33緊密結(jié)合后，IL-33/ST2L相互作用中斷，從而拮抗對(duì)心臟的保護(hù)作用。因此，sST2被稱為誘騙受體[24]。在心肌受到機(jī)械刺激或損傷時(shí)，sST2表達(dá)增加。一些臨床研究觀察到，在急性心肌梗死、急性心衰及慢性心衰患者中，sST2濃度異常升高，并且與心肌梗塞程度、呼吸困難程度、心功能、神經(jīng)激素有關(guān)[6,26,27]，在肺炎和慢性組塞性肺疾?。–OPD）患者中也可觀察到sST2濃度升高[28]。sST2是目前心衰檢測的特異性指標(biāo)，幾乎不受年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、種族及腎功能的影響[28,29]。但本研究發(fā)現(xiàn)，在年齡＞75歲的心衰患者中，sST2對(duì)于復(fù)合心血管事件無預(yù)測作用，目前發(fā)表的相關(guān)研究較少，今后需要更多臨床證據(jù)對(duì)此結(jié)果進(jìn)行論證。

本研究的異質(zhì)性來源可能有：①不同研究對(duì)心衰患者的隨訪時(shí)間不同，短期隨訪可能導(dǎo)致觀察到的結(jié)局事件較少，得到的結(jié)論不成熟；②納入的心衰人群存在差異，Meta回歸顯示，心衰類型（HEpEF或HFrEF）是異質(zhì)性的主要來源；③目前對(duì)于sST2預(yù)測心衰預(yù)后的最佳截?cái)帱c(diǎn)尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，各研究的sST2截?cái)帱c(diǎn)不同，可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)不可避免的誤差。

此研究的局限性在于：首先，納入研究數(shù)量較少，且大部分研究樣本量小，降低了結(jié)果的代表性。其次，納入的文獻(xiàn)多為近5年內(nèi)發(fā)表，且陰性結(jié)果較少，存在發(fā)表偏倚，這可能降低本研究的代表性。此外，一些研究探討了sST2與心衰患者的預(yù)后，但僅以摘要形式發(fā)表，可能影響數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)，故未納入Meta分析中，這可能會(huì)給Meta分析結(jié)果帶來誤差。

綜上所述，sST2升高與心衰的不良預(yù)后顯著相關(guān)，對(duì)于HFrEF終點(diǎn)事件的預(yù)測能力更強(qiáng)。sST2不受性別、BMI、種族及腎功能的影響，可聯(lián)合N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP），對(duì)心衰預(yù)后進(jìn)行更準(zhǔn)確的預(yù)測，進(jìn)而指導(dǎo)臨床治療。