楊 鳳 周 紅 舒 麗 王 容

遂寧市中心醫(yī)院感染科 (四川 遂寧， 629000)

慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能失代償，常伴有多器官功能衰竭。HBV感染所致慢加急性肝衰竭是我國(guó)最常見的肝衰竭類型之一，具有起病急、病情進(jìn)展快、病情重、死亡率高等特點(diǎn)，患者預(yù)后較差[1]?？扇苄愿事短鞘荏w(sMR)是一種新型血清巨噬細(xì)胞激活的標(biāo)志物，由甘露糖受體在細(xì)胞膜上裂解基質(zhì)金屬蛋白酶形成。sMR在慢性病毒性肝炎患者血清中明顯升高，且與肝病嚴(yán)重程度有關(guān)[2]?？扇苄阅蚣っ感屠w溶酶原激活物受體(suPAR)，是一種新型的炎癥標(biāo)志物。血清suPAR升高與全身性炎癥反應(yīng)綜合征、敗血癥和重癥患者死亡增加密切相關(guān)[3]。本研究旨在探討HBV相關(guān)性慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者血清sMR、suPAR的表達(dá)情況，并分析兩者對(duì)HBV-ACLF患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2019年11月我科收治的HBV-ACLF患者136例(病例組)，其中男81例，女55例；年齡30～65歲，平均(49.21±10.46)歲；體重指數(shù)(23.74±3.28)kg/m2。另選取我院健康體檢人群100例(對(duì)照組)，男58例，女42例；年齡30～70歲，平均(48.55±9.17)歲；體重指數(shù)(24.06±2.15)kg/m2。兩組人員在年齡、性別、體重指數(shù)等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有HBV-ACLF患者的診斷參照《肝衰竭診治指南(2018版)》[4]。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②18歲≤年齡<70歲；③無嚴(yán)重的心血管疾病、糖尿病者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他類型肝炎病毒感染者；②其他原因所致的ACLF者；③合并肝臟腫瘤或其他器官惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移者；④合并自身免疫性疾病患者；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥合并嚴(yán)重細(xì)菌感染者。

1.4 方法 收集患者臨床資料包括年齡、性別、體重指數(shù)、終末期肝病模型(MELD)評(píng)分、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)及sMR、suPAR檢測(cè)值。分析兩組人員sMR、suPAR的差異；采用Pearson法分析sMR、suPAR與肝功能指標(biāo)的相關(guān)性；采用多因素logistie回歸分析影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素；將隨訪90 d的患者分為生存組(77例)和死亡組(59例)，并對(duì)比分析兩組患者血清sMR、suPAR表達(dá)情況。

1.5 血清sMR、suPAR檢測(cè) 所有受試者均在空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血5 ml，以3 000 r/min離心10 min，取上清液，置于-20℃的冰箱中保存待測(cè)。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定血清標(biāo)本中sMR、suPAR水平，sMR試劑盒購(gòu)自美國(guó)RayBiotech公司，suPAR試劑盒購(gòu)自武漢博士德生物工程有限公司。嚴(yán)格遵循試劑盒操作指南進(jìn)行檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 兩組人員血清sMR、suPAR檢測(cè)情況 見表1。

表1 兩組人員血清sMR、suPAR比較

2.2 HBV-ACLF不同分期患者血清sMR、suPAR檢測(cè)結(jié)果 見表2。

表2 HBV-ACLF不同分期患者血清sMR、suPAR比較

2.3 存活組與死亡組患者血清sMR、suPAR檢測(cè)結(jié)果 見表3。

表3 存活組與死亡組患者血清sMR、suPAR比較

2.4 相關(guān)性分析 Pearson 相關(guān)性分析示：HBV-ACLF患者血清sMR與MELD評(píng)分、ALT、AST、TBil呈正相關(guān)(r分別為0.599、0.564、0.573、0.617，均P<0.05)；血清suPAR與MELD評(píng)分、ALT、AST、TBil呈正相關(guān)(r分別為0.638、0.552、0.452、0.509，均P<0.05)。

2.5 血清sMR、suPAR對(duì)HBV-ACLF患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值 血清sMR預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者死亡的AUC為0.833(95%CI：0.738～0.928，P=0.000)，敏感度和特異度分別為0.737和0.750；血清suPAR的AUC為0.825(95%CI：0.730～0.920，P=0.000)，敏感度和特異度分別為0.711和0.709；兩者聯(lián)合檢測(cè)的AUC為0.919(95%CI：0.851～0.986，P=0.000)，敏感度和特異度分別為0.895和0.812，見圖1。

圖1 血清sMR、suPAR預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者死亡的ROC曲線圖

2.6 影響患者預(yù)后的多因素分析 以死亡為因變量，MELD評(píng)分、ALT、AST、TBil、sMR和suPAR作為自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，MELD評(píng)分、TBil、sMR和suPAR水平升高是影響HBV-ACLF患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，見表4。

表4 影響患者預(yù)后的多因素分析

3 討論

HBV-ACLF患者起病急驟、病情進(jìn)展迅速、并發(fā)癥多、治療困難，在短時(shí)間內(nèi)可引起多器官功能衰竭，患者死亡率高達(dá)60%～80%[5,6]。因此，及時(shí)、準(zhǔn)確地評(píng)估患者的病情及預(yù)后，進(jìn)而采取有效針對(duì)性的治療，可最大程度地改善患者預(yù)后，降低死亡率。

甘露糖受體(MR)是一種Ca2+依賴的1型跨膜蛋白受體，主要在巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表達(dá)，其胞外域能夠結(jié)合多種配體如甘露糖、膠原蛋白和硫酸化碳水化合物，并在識(shí)別病原體、呈遞抗原和維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡方面起著重要作用[7]。炎癥反應(yīng)是肝衰竭發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)在HBV-ACLF的發(fā)病過程中被激活，釋放出大量的炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，參與肝臟的炎癥反應(yīng)，而MR介導(dǎo)一系列識(shí)別、吞噬和清除病原體的免疫反應(yīng)[8]。Siggaard等[9]報(bào)道巨噬細(xì)胞激活標(biāo)志物sMR水平與肝病患者的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)，sMR水平可反映患者的肝損傷程度。Gr?nbaek等[10]研究發(fā)現(xiàn)，血清sMR水平與ACLF患者的病情嚴(yán)重程度及死亡率增加有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，病例組患者的血清sMR水平明顯高于對(duì)照組，且隨著患者病情的加重，血清sMR水平逐步升高，與上述文獻(xiàn)研究報(bào)道相一致。uPAR屬于纖溶酶原激活物系統(tǒng)，可協(xié)調(diào)多種免疫功能如細(xì)胞分化、遷移、黏附和侵襲。同時(shí)，活化的uPAR可以將絲氨酸蛋白酶纖溶酶原激活，降解纖維蛋白。suPAR是細(xì)胞膜表面尿激酶型纖溶酶原激活物受體脫落于外周血的產(chǎn)物，主要表達(dá)于淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞的表面，參與機(jī)體多種病理生理過程，可反映機(jī)體炎癥程度和腫瘤發(fā)生等[11]。在肝硬化患者中，血清suPAR水平升高與患者肝臟炎癥和纖維化程度有關(guān)[12]。Huang等[3]研究發(fā)現(xiàn)：HBV-ACLF患者的血清suPAR顯著升高，血清suPAR升高與HBV-ACLF患者的死亡率增加有關(guān)。這些結(jié)論與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，HBV-ACLF患者的血清sMR、suPAR明顯升高，且隨著病情加重逐漸增高，血清sMR、suPAR水平與肝功能損害嚴(yán)重程度有關(guān)，且sMR、suPAR水平越高，患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)越大。兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)HBV-ACLF患者不良預(yù)后有較高的評(píng)估價(jià)值。