張力蘋，謝維寧，林卉，馬麗萍

廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院1腫瘤科，2感染科，廣東佛山 528200；3中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院血液內(nèi)科，廣東廣州510120

血流感染（BSI）是一種高病死率的全身感染性危重疾病，因各種病原菌侵入血液系統(tǒng)，可引起全身多臟器受損，甚則進(jìn)展為感染性休克、多器官功能障礙綜合征、彌散性血管內(nèi)凝血并危及生命［1］。我國惡性腫瘤合并BSI的發(fā)病率呈逐漸增加趨勢，發(fā)病率占惡性腫瘤感染的10%，病死率高達(dá)18%～42%［2-3］，嚴(yán)重危及患者生命。惡性腫瘤患者由于存在免疫失衡、進(jìn)行放化療等抗腫瘤治療、留置導(dǎo)管等侵入性操作較多的特點，更易出現(xiàn)BSI；且隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)不斷進(jìn)步及大量抗腫瘤新藥的快速研發(fā)，晚期惡性腫瘤患者生存期明顯延長并面臨多線治療，在患者后線抗腫瘤治療及住院期間合并BSI非常常見、并直接影響患者的總生存期，因此如何降低晚期惡性腫瘤并BSI患者發(fā)生率及死亡率目前仍然是腫瘤科醫(yī)生需不斷探索的難題。目前國內(nèi)外已有關(guān)于惡性血液腫瘤、實體瘤合并BSI患者的死亡相關(guān)因素分析的研究結(jié)果，多是惡性血液腫瘤方面。如白血病化療后或造血干細(xì)胞移植后患者并血流感染相關(guān)研究，且研究內(nèi)容及結(jié)論各有不同，各中心監(jiān)測數(shù)據(jù)也各不相同。有研究發(fā)現(xiàn)實體瘤患者原發(fā)或轉(zhuǎn)移瘤的部位通常作為BSI的入侵部位，尿路和腹部是最常見的BSI的感染源，而膽管炎是BSI最常見復(fù)發(fā)源［4］；消化道腫瘤合并BSI的死亡率較高［5］，腸外營養(yǎng)是消化道腫瘤患者中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)BSI的獨立危險因素。經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管相關(guān)BSI發(fā)生率為5.2%［6］。留置中心靜脈導(dǎo)管以及抗菌藥物使用時間≥7 d是惡性腫瘤患者發(fā)生BSI的獨立危險因素［7］。使用植入式靜脈輸液裝置較使用經(jīng)外周中心靜脈導(dǎo)管顯著降低BSI發(fā)生率［8］。腫瘤分期及營養(yǎng)狀態(tài)差可能是惡性腫瘤發(fā)生BSI的影響因素［9］。既往研究中發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者病死率相關(guān)的獨立危險因素包括：重癥監(jiān)護(hù)病房入院、晚期腫瘤、使用皮質(zhì)類固醇、革蘭陰性多藥耐藥菌感染，以及多國癌癥支持護(hù)理協(xié)會危險指數(shù)<21；實體瘤患者總體病死率的獨立危險因素：就診時休克、糖皮質(zhì)激素治療和晚期腫瘤［10］。研究顯示，血流感染相關(guān)死亡與發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞減少>7 d、持續(xù)中性粒細(xì)胞減少>14 d、持續(xù)心動過速以及前期感染史與死亡顯著相關(guān)［11］，而多國癌癥支持護(hù)理協(xié)會危險指數(shù)與死亡呈負(fù)相關(guān)。Islas等［12］對496例惡性實體瘤及血液病合并BSI的患者進(jìn)行死亡相關(guān)因素，發(fā)現(xiàn)患者30 d死亡率為22%；多變量分析表明：腫瘤疾病的進(jìn)展或復(fù)發(fā)、不適當(dāng)?shù)目咕委熞约澳退幘c患者30 d死亡獨立相關(guān)。

為深入了解我院腫瘤科惡性腫瘤患者BSI的發(fā)病率及死亡率、病原菌分布、病原菌耐藥情況、以及導(dǎo)致患者死亡的危險因素，并建立本中心的數(shù)據(jù)庫，本研究對我院腫瘤科合并BSI的患者資料進(jìn)行回顧性分析，以期在未來工作中對降低我院腫瘤患者BSI的發(fā)生率和死亡率提供臨床依據(jù)?，F(xiàn)報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2015年8月～2020年8月在腫瘤科住院合并BSI的腫瘤患者的資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床上確診（包括病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)或臨床影像學(xué)診斷）為惡性腫瘤患者；符合BSI診斷標(biāo)準(zhǔn)者；入院治療24 h以上；病歷資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院不足24 h死亡者；拒絕治療者。最終納入172例患者，其中男118例，女54例；年齡18～92歲（64.2±14.02歲）。本研究于2020年5月22日通過廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會審查。

1.2 研究方法

采用回顧性調(diào)查分析方法，觀察時間取診斷BSI至死亡或好轉(zhuǎn)出院，自動出院則記錄為截尾數(shù)據(jù)；記錄所有納入病例的臨床資料，統(tǒng)計患者死亡情況，分析臨床因素與患者死亡之間的關(guān)系，以及各因素對死亡的影響。

1.2.1 血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)2001年《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》［13］進(jìn)行診斷。臨床診斷：發(fā)熱>38 ℃或低體溫<36 ℃，可伴有寒戰(zhàn)，并合并下列情況：有入侵門戶或遷徙病灶；有全身中毒癥狀而無明顯感染灶；有皮疹或出血點、肝脾腫大、血液中性粒細(xì)胞增多伴核左移，且無其他原因可解釋；收縮壓低于12 kPa（90 mmHg），或較原收縮壓下降超過5.3 kPa（40 mmHg）。其病原學(xué)診斷在臨床診斷的基礎(chǔ)上，符合以下條件之一：血培養(yǎng)分離出病原菌；血液中檢測到病原菌的抗原物質(zhì)。

1.2.2 Pitt菌血癥評分方法 Pitt菌血癥評分［2］進(jìn)行初始評估：發(fā)熱：體溫36.1～38.9 ℃(0分)，體溫35.1～36.0 ℃或39.0～39.9 ℃（1分），體溫≤35 ℃或≥40 ℃（2分）；急性低血壓事件（收縮壓下降>30 mmHg及舒張壓下降>20 mmHg）或需要應(yīng)用血管活性藥物維持血壓或收縮壓<90 mmHg（2分）；采用機械通氣（2分）；心臟驟停（2分）；意識水平：清醒（0分），意識混亂（1分），昏睡（2分），昏迷（4分）。

1.3 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計學(xué)分析

采用Microsoft Excel數(shù)據(jù)庫管理軟件建立數(shù)據(jù)庫，并對有關(guān)信息編碼賦值。采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以率表示，單因素分析和生存率計算采用Kaplan-Meier方法，組間比較采用Log-rank檢驗；多因素分析采用Cox比例風(fēng)險模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 惡性腫瘤癌種及感染病原菌分布

2015年8月～2020年8月，我院腫瘤科住院患者共8406人次，血培養(yǎng)陽性、明確診斷BSI的病例數(shù)為235人次，占住院患者的2.8%，為最主要的院內(nèi)感染之一。納入本研究的172例BSI患者中以肺癌患者數(shù)量最多，共43例（25%），其次為結(jié)直腸癌、血液腫瘤、原發(fā)性肝癌、鼻咽癌等（表1）。

172例BSI患者中共培養(yǎng)出病原菌174株，革蘭氏陰性菌（G-菌）為主（56.32%）；其中占比前3位的病原菌分別為：大腸埃希菌（17.82%）、肺炎克雷伯菌（10.92%）和表皮葡萄球菌（9.2%）；血液檢出白色念珠菌7 例（4.02%）；其中1例患者血培養(yǎng)檢出銅綠假單胞菌和白色念珠菌，1例患者血培養(yǎng)檢出大腸埃希菌和白色念珠菌。占比前10位的病原菌（圖1）。

表1 惡性腫瘤癌種分布Tab.1 Distribution of malignant neoplasm

圖1 病原菌分布圖Fig.1 Distribution of pathogenic bacteria.

2.2 BSI病原菌及耐藥情況

BSI檢出的致病的G-菌排名前5位分別是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼復(fù)合群不動桿菌和沙門菌群。大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌中產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）陽性率分別為64.51%（20/31）和57.89%（11/19）。產(chǎn)ESBL的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對頭孢菌素類的頭孢曲松、氨芐西林耐藥率為100%，對頭孢菌素類的頭孢唑啉、喹諾酮類、磺胺類、β內(nèi)酰胺類及氨芐西林舒巴坦的耐藥率均高于50%，對頭孢替坦、阿米卡星、碳青霉烯類的耐藥率低于30%。銅綠假單胞菌對頭孢菌素類（頭孢唑啉、頭孢替坦、頭孢曲松）、氨芐青霉素、氨芐西林舒巴坦等抗菌藥物耐藥率高于50%，對喹諾酮類、磺胺類、美羅培南、哌拉西林他唑巴坦耐藥率低于30%，對氨基糖甙類、厄他培南、氨曲南未顯出耐藥。鮑曼不動桿菌對頭孢曲松、氨芐青霉素耐藥率為100%，對頭孢替坦、頭孢曲松、氨芐西林舒巴坦、氨曲南左氧氟沙星耐藥率≥30%，對頭孢他啶、頭孢吡肟、慶大霉素、環(huán)丙沙星、磺胺類、厄他培南、哌拉西林他唑巴坦未顯出耐藥（表2）。

BSI檢出的致病的革蘭氏陽性菌（G+菌）排名前3位分別是表皮葡萄球菌、人葡萄球菌人亞種和糞腸球菌。本組資料檢出的G+菌對四環(huán)素類、糖肽類、氨基糖甙類抗生素敏感度高。人葡萄球菌人亞種中耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）檢出率8.33%，表皮葡萄球菌中MRSA檢出率6.25%，MRSA陽性的人葡萄球菌人亞種及表皮葡萄球菌對青霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、頭霉素類抗生素耐藥率為100%，對環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、林可酰胺素類抗生素耐藥率≥50%。糞腸球菌對青霉素類、喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星）、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類及林可酰胺素類抗生素耐藥率高于30%（表3）。

2.3 單因素分析

對可能影響惡性腫瘤BSI患者生存時間的13個預(yù)后變量進(jìn)行單因素Kaplan-Meier方法分析及Log-rank檢驗。經(jīng)統(tǒng)計，腫瘤分期、粒細(xì)胞減少、低蛋白血癥、革蘭氏染色、多耐藥菌感染、留置尿管、感染性休克、Pitt菌血癥評分>4分共8個因素與惡性腫瘤BSI患者生存時間顯著相關(guān)。而性別、貧血、放化療、留置中心靜脈導(dǎo)管、高熱等共5個因素未顯示與惡性腫瘤BSI患者生存時間顯著相關(guān)（表4）。

2.4 Cox多因素回歸分析

將Log-rank檢驗P<0.05的因素分別進(jìn)行比例風(fēng)險（PH）假定，納入本次Cox多因素回歸分析，分析結(jié)果顯示，腫瘤分期、粒細(xì)胞減少、低蛋白血癥、革蘭氏染色、多耐藥菌感染、留置尿管、感染性休克、Pitt菌血癥評分>4分共8個因素與與惡性腫瘤BSI患者生存時間顯著相關(guān)，是影響惡性腫瘤BSI患者生存的獨立因素。

2.5 革蘭氏染色及病原菌耐藥性對生存影響

納入本研究的172例患者中，死亡72例（41.86%），自動出院15例，好轉(zhuǎn)85例，刪失率58.14%。為探究革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌及病原菌耐藥性對惡性腫瘤BSI患者生存的影響，運用Kaplan-Meier方法進(jìn)行分析（剔除真菌血流感染患者），結(jié)果提示：感染非多耐藥菌的患者生存期明顯優(yōu)于感染多耐藥菌的患者（χ2=30.004，P<0.01，圖2）。進(jìn)一步將影響因素細(xì)分為多耐藥革蘭氏陽性菌、多耐藥革蘭氏陰性菌、非多耐藥革蘭氏陽性菌、非多耐藥革蘭氏陰性菌，運用Kaplan-Meier進(jìn)行成對分析，發(fā)現(xiàn)感染多耐藥革蘭氏陰性菌的患者生存明顯差于非多耐藥革蘭氏陰性菌及非多耐藥革蘭氏陽性菌（log-rank χ2=22.6，P<0.01；log-rank χ2=27.041，P<0.01，圖3）。

表2 BSI患者革蘭氏陰性菌的耐藥率Tab.2 Rates of antibacterial resistance in Gram-negative isolates from patients with BSI(%)

3 討論

惡性腫瘤患者合并BSI可導(dǎo)致患者住院時間延長、住院費用增多等［14］，并影響患者后續(xù)抗腫瘤治療方案的按時執(zhí)行，若不及時有效干預(yù)可危及患者生命。Parodi等［11］一項針對346名腫瘤患者的研究顯示，14%的腫瘤患者發(fā)生BSI，死亡率達(dá)到14.95%。本研究中惡性腫瘤患者BSI發(fā)病率為2.8%，死亡率為41.86%，發(fā)病率低于相關(guān)文獻(xiàn)報道，但死亡率較文獻(xiàn)報道更高。本研究中，肺癌患者發(fā)生BSI居首位，占比25%，其次為結(jié)直腸癌，與我科收治占比最高的病種為晚期肺癌有關(guān)，也可能與晚期肺癌患者治療過程中合并肺部感染的比例較高、經(jīng)原發(fā)灶入血液導(dǎo)致血流感染發(fā)生率增高，今后工作也會進(jìn)一步推進(jìn)晚期肺癌患者BSI的易感因素的相關(guān)研究。

近年來院內(nèi)感染中非發(fā)酵菌感染比例逐漸升高，增加了臨床抗感染治療的難度。Tang等［15］發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的惡性血液腫瘤患者出現(xiàn)革蘭氏陰性桿菌BSI，不適當(dāng)?shù)某跏伎股刂委煱l(fā)生率高達(dá)21.3%，是早期死亡的獨立危險因素。因此，早期有效抗感染治療直接與BSI患者預(yù)后相關(guān)。臨床在藥敏試驗結(jié)果未回之前，多只能采取經(jīng)驗用藥，而病原菌的耐藥率逐年攀升，在無藥敏試驗結(jié)果指導(dǎo)下，如果未能及時、精準(zhǔn)使用敏感抗生素治療，必然會導(dǎo)致抗感染治療失敗、延誤腫瘤患者病情甚至導(dǎo)致患者死亡，且細(xì)菌對抗生素的耐藥情況有著較強的地域性，因此我們有必要根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院及自己中心的BSI流行病學(xué)數(shù)據(jù)及耐藥性分析指導(dǎo)下去選擇可能有效的抗感染藥物，覆蓋可能會迅速引起嚴(yán)重并發(fā)癥的最常見和毒力較強的病原菌，直至獲得準(zhǔn)確的病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果出來，如果經(jīng)驗性抗菌治療2～4 d后感染癥狀未改善，則應(yīng)該重新送檢血培養(yǎng)、進(jìn)一步全面分析并調(diào)整抗感染治療方案，以達(dá)到快速控制BSI，逆轉(zhuǎn)BSI對患者的損傷。根據(jù)全國細(xì)菌監(jiān)測網(wǎng)報道［16］，BSI最常見致病菌前3位依次為大腸埃希菌、凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌。納入本研究的172例惡性腫瘤BSI 患者中，檢出的病原菌超半數(shù)為革蘭氏陰性菌（56.32%），而陰性菌感染中又以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌感染為主，這與多項BSI研究結(jié)果相符［17-20］。院內(nèi)感染中ESBLs陽性大腸埃希菌的比率正逐年上升，學(xué)者們認(rèn)為可能與預(yù)防性抗菌藥物的使用頻率相關(guān)［21］。本研究顯示本中心惡性腫瘤BSI患者大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌ESBL陽性率較高，分別為64.51%和57.89%，均超過50%，但仍然對氨基糖甙類、碳青霉烯類保持較好的敏感性；革蘭氏陽性菌感染排名前3位分別是表皮葡萄球菌、人葡萄球菌人亞種、和糞腸球菌，耐甲氧西林葡萄球菌檢出率低于10%，且對四環(huán)素類、糖肽類、氨基糖苷類抗生素敏感度高，這些信息對我們在BSI患者早期選用合適抗感染藥物、降低BSI相關(guān)死亡具有重要指導(dǎo)價值。

表3 BSI患者革蘭氏陽性菌的耐藥率Tab.3 Rates of antibacterial resistance in Gram-positive isolates from patients with BSI(%)

本研究中單因素分析結(jié)果顯示腫瘤分期、粒細(xì)胞減少、低蛋白血癥、革蘭氏染色、多耐藥菌感染、留置尿管、感染性休克、Pitt菌血癥評分>4分共8個因素與惡性腫瘤BSI患者生存時間顯著相關(guān)，留置中心靜脈導(dǎo)管與患者生存無關(guān)。進(jìn)一步行Cox多因素回歸分析結(jié)果表明，上述8項影響因素均為影響惡性腫瘤合并BSI患者預(yù)后的獨立危險因素，其中多重耐藥菌感染患者的死亡風(fēng)險為非多重耐藥菌感染患者的3.477倍；革蘭氏陰性菌感染患者的死亡風(fēng)險為革蘭氏陽性菌患者的1.697倍；出現(xiàn)粒細(xì)胞減少、低蛋白血癥的患者的死亡風(fēng)險分別為粒細(xì)胞、白蛋白正?；颊叩?.615倍、3.51倍；有留置尿管患者的死亡風(fēng)險是未留置尿管患者的1.825倍；評估Pitt菌血癥評分>4分患者的死亡風(fēng)險比Pitt菌血癥評分≤4分患者高10.755倍；出現(xiàn)感染性休克患者的死亡風(fēng)險為未出現(xiàn)感染性休克患者的79.55倍。本研究中觀察到晚期惡性腫瘤患者BSI的不良預(yù)后因素，部分與神經(jīng)外科合并BSI的不良預(yù)后因素［22］相似，可能與神經(jīng)外科患者普遍高齡、合并基礎(chǔ)疾病較多、長期臥床、留置導(dǎo)管、住院時間長等因素有關(guān)，這些也正是腫瘤科住院患者存在的共性問題。本研究發(fā)現(xiàn)，本中心惡性腫瘤并BSI多耐藥菌檢出率高達(dá)36.2%（63/174），在死亡患者中更是高達(dá)62.5%（45/72），顯著高于非死亡組18%（18/100），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；非多耐藥菌的BSI患者生存明顯優(yōu)于多耐藥菌的患者，以感染多耐藥革蘭氏陰性菌的患者生存最差，提示臨床醫(yī)生需對多耐藥革蘭氏陰性菌的BSI患者加強重視及提高治療強度。對于臨床懷疑有BSI的晚期惡性腫瘤患者，應(yīng)盡早完善血培養(yǎng)及藥敏試驗，并根據(jù)自己中心的病原學(xué)及藥敏數(shù)據(jù)搶先使用可能有效的抗感染藥物以降低感染相關(guān)死亡率；臨床醫(yī)生應(yīng)對多重耐藥菌感染、出現(xiàn)感染性休克及Pitt菌血癥評分>4分的BSI患者提高警惕，務(wù)必要早期、重拳全面干預(yù)，盡早阻斷感染進(jìn)展，減少糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑使用，加強患者細(xì)胞及體液免疫功能，以降低患者感染相關(guān)死亡風(fēng)險；惡性腫瘤患者若有留置導(dǎo)尿管，或出現(xiàn)粒細(xì)胞減少、低蛋白血癥，主管醫(yī)師應(yīng)密切觀察患者病情病變，及早干預(yù)，因該類患者更易出現(xiàn)感染，且感染后死亡風(fēng)險更高。

表4 惡性腫瘤BSI的單因素分析Tab.4 Single factor analysis of blood flow infection in malignant tumors[n(%)]

圖2 不同耐藥菌感染的生存曲線Fig.2 Survival charts for infections with different drug-resistant pathogens

圖3 不同革蘭氏染色及耐藥菌感染的生存曲線Fig.3 Survival charts for different Gram stains and drugresistant pathogen infections

表5 惡性腫瘤BSI的Cox多因素回歸分析Tab.5 The cox multifactor regression analysis of malignant tumor blood flow infection

本中心BSI患者死亡率為41.86%，高于其他中心的報道，可能與我院腫瘤科患者腫瘤分期晚、含20例血液腫瘤患者（11.63%）、營養(yǎng)狀態(tài)差、合并癥較多、留置尿管患者較多、平均住院時間長導(dǎo)致院內(nèi)患者交叉耐藥菌感染、針對特殊耐藥菌的有效抗生素供應(yīng)不足有關(guān)，也同患者及其家屬在腫瘤后線治療過程中配合度欠佳有一定關(guān)系。在臨床工作中，我們可以從嚴(yán)格把控放化療等對患者造成免疫功能下降的治療方案的指征、加強腫瘤患者營養(yǎng)支持力度（腸內(nèi)營養(yǎng)為主）、減少侵入性操作、嚴(yán)控留置尿管及中心靜脈導(dǎo)管的指征、加強住院患者的院內(nèi)感染防控措施的落實等方面努力，對預(yù)防性使用喹諾酮類、三代頭孢類等廣譜抗生素加強監(jiān)管，對已確認(rèn)及可疑的多耐藥菌感染加強管控，以降低腫瘤科患者院內(nèi)感染及多耐藥菌感染的發(fā)生率，并通過加強科室醫(yī)生的培訓(xùn)以早期識別重癥BSI患者、根據(jù)本中心的病原學(xué)及藥敏數(shù)據(jù)及早選擇有效抗感染藥物、重癥醫(yī)學(xué)科參與管理等方面以降低惡性腫瘤并BSI患者的死亡率。