于秋萍　齊亞飛

[摘要] 目的 探討乳腺實(shí)性乳頭狀癌（SPC）的臨床病理特征、免疫表型及鑒別診斷。 方法 回顧性分析沈陽二四五醫(yī)院、中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院病理科2013年1月至2019年1月的手術(shù)病例中22例SPC的臨床病理特征、免疫組化標(biāo)記結(jié)果，進(jìn)行病理分析并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。 結(jié)果 22例患者均為女性，年齡58～70歲，平均62.4歲，腫物直徑2～3.5 cm，平均2.6 cm。組織學(xué)特征為瘤細(xì)胞圓形、卵圓形，細(xì)胞異型性較輕，圍繞纖維血管軸心呈放射狀、柵欄狀分布，排列成實(shí)性巢團(tuán)狀。免疫組化結(jié)果為22例雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）均強(qiáng)陽性，人類表皮生長因子受體（HER-2）陰性，細(xì)胞核增殖指數(shù)（Ki67）約2%～10%，平均6.5%，一組肌上皮標(biāo)記高分子量角蛋白（CK5/6）、P63、鈣調(diào)節(jié)蛋白（Calponin），在巢內(nèi)瘤細(xì)胞22例均陰性，巢外周肌上皮有20例陽性，有2例鋸齒狀，該處陰性。22例Syn、CgA陽性率為32%～88%，平均65.2%，CgA陽性率為34%～85%，平均60.3%。 結(jié)論 SPC是一種特殊類型導(dǎo)管原位癌，較少見，易誤診為非典型增生或普通型低級別導(dǎo)管原位癌，依據(jù)巢團(tuán)外周有無肌上皮，分為原位型及浸潤型，常表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記，臨床治療方案不同，必須診斷明確。

[關(guān)鍵詞] 乳腺實(shí)性乳頭狀癌;乳頭狀病變;臨床病理學(xué);免疫表型

[中圖分類號] R737.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）10-0130-04

Clinical and pathological analysis of 22 cases of solid papillary carcinoma of the breast

YU Qiuping1? ?QI Yafei2

1.Department of Pathology， Shenyang 245 Hospital， Shenyang? ?110042， China; 2.Department of Pathology， Shengjing Hospital of China Medical University， Shenyang? ?110004， China

[Abstract] Objective To investigate the clinicopathological characteristics， immunophenotype and differential diagnosis of solid papillary carcinoma of the breast. Methods The clinicopathological characteristics and immunohistochemical marker results of 22 cases of SPC from the Department of Pathology， Shenyang 245 Hospital and Shengjing Hospital of China Medical University from January 2013 to January 2019 were retrospectively analyzed. We performed the pathological analysis and reviewed the relevant literature. Results Among the 22 patients， all were female， aged 58-70 years old， with an average of 62.4 years old， and the diameter of the tumor was 2-3.5 cm， with an average of 2.6cm. The histological characteristics were round and oval tumor cells， mild cell atypia. They were distributed radially and fence-like around the axis of the fibrous vessels， arranged in solid nests. The results of immunohistochemistry showed that 22 cases were strongly positive for estrogen receptor （ER） and progesterone receptor （PR）， negative for human epidermal growth factor receptor（HER-2）. The nuclear proliferation index （Ki67） was about 2%-10%， with an average of 6.5%. Twenty-two cases of intraneural tumor cells were all negative for a group of myoepithelial markers high molecular weight Cytokeratin 5（CK5/6）， P63， and Calponin. However，twenty cases of peripheral myoepithelium of the nest were positive. Two cases were jagged， and the place was negative. The positive rate of Syn and CgA in 22 cases was 32%-88%， with an average of 65.2%， and the positive rate of CgA was 34%-85%，with an average of 60.3%. Conclusion SPC is a special type of ductal carcinoma in situ， which is rare and easy to be misdiagnosed as atypical hyperplasia or ordinary low-grade ductal carcinoma in situ. According to the presence or absence of myoepithelial surrounding the nest， it can be divided into in situ type and invasive type. Neuroendocrine markers are often expressed， and the clinical treatment plan is different， and the diagnosis must be precise.

[Key words] Solid papillary carcinoma of the breast; Papillary lesions;Clinicopathology; Immunophenotype

乳腺實(shí)性乳頭狀癌（Solid papillary carcinoma，SPC）是一種少見的實(shí)體型生長的乳腺腫瘤，在乳腺癌中所占比例小于1%。鏡下瘤細(xì)胞圓形、卵圓形，細(xì)胞異型性較輕，圍繞纖維血管軸心呈放射狀、柵欄狀分布，排列成實(shí)性巢團(tuán)狀。從細(xì)胞形態(tài)和排列上，都具有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特征，但又不相同。經(jīng)查閱文獻(xiàn)，乳腺實(shí)性乳頭狀癌最早是在1995年第一次由病理學(xué)家[關(guān)鍵詞]肝;惡性PEComa;組織學(xué)Maluf等[1]做出該病的報道，在2012版的《WH0-乳腺腫瘤》這本書中，將“乳腺實(shí)性乳頭狀癌”作為一種單獨(dú)的、特殊的乳頭狀病變進(jìn)行分類。本文收集22例SPC，通過分析SPC的臨床病理特征、免疫組化標(biāo)記結(jié)果，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討其臨床病理特點(diǎn)、鑒別診斷及預(yù)后，提高對該病的認(rèn)識，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集22例沈陽二四五醫(yī)院、中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院病理科2013年1月至2019年1月均經(jīng)過彩色超聲檢查、手術(shù)切除、最終病理鏡下及免疫組化結(jié)果證實(shí)為SPC的病例。22例均女性，年齡58～70歲，平均62.4歲，有18例（81.8%）自行發(fā)現(xiàn)乳腺腫物為首發(fā)癥狀，最常見，其次是體檢時發(fā)現(xiàn)的有4例（18.2%），入院后均行彩色超聲檢查，腫物直徑18～40 mm，平均26.4 mm，有18例（81.8%）超聲提示乳腺可疑惡性腫瘤，4例（18.2%）提示乳腺占位性病變，性質(zhì)待定。彩色超聲多普勒檢查中SPC的平均大小較導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤大[2]。22例均由2名高年資病理醫(yī)生復(fù)查閱片。納入標(biāo)準(zhǔn)：觀察鏡下形態(tài)和免疫組化表型特點(diǎn)均符合SPC診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]的為確診病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：鏡下形態(tài)和免疫組化表達(dá)不全符合的列為排除標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 臨床檢查方法? 觀察22例患者性別、年齡、首發(fā)癥狀。

1.2.2 影像學(xué)檢查方法? 觀察22例腫塊部位、大小、形態(tài)、邊緣是否光整、實(shí)性或伴液區(qū)、內(nèi)部回聲是否均勻、后方回聲是否增強(qiáng)[4]、血供情況。

1.2.3 病理檢查方法? 22例確診為乳腺SPC的病理標(biāo)本，均經(jīng)病理醫(yī)師大體檢查，并詳細(xì)記錄腫塊數(shù)目、部位、大小、色澤、形狀、質(zhì)地、邊界和其他表面特征以及切面情況等[5]，取材后的標(biāo)本，均經(jīng)10%中性福爾馬林溶液固定，常規(guī)組織脫水、石蠟包埋、常規(guī)切片，染色和免疫組化標(biāo)記，所用抗體包括ER、PR、HER-2、CK5/6、P63、Calponin、Syn、CgA、Ki67，抗體均購于福建邁新公司。免疫組化采用SP法，高壓修復(fù)抗原15 min，DAB顯色3～5 min，手工HE染色，顯微鏡下觀察，選取正常乳腺組織及結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤作陽性對照。

2 結(jié)果

2.1 臨床檢查

22例均女性，年齡58～70歲，平均62.4歲，有18例（81.8%）自行發(fā)現(xiàn)乳腺腫物為首發(fā)癥狀，最常見，其次是體檢時發(fā)現(xiàn)的有4例（18.2%）。

2.2 影像學(xué)檢查

22例SPC中18例為周圍型，4例為中央型;腫物最大徑長徑18～40 mm，平均26.4 mm;20例邊緣不光整，2例邊緣光整;13例為伴液性區(qū)的實(shí)性腫塊，9例不伴液性區(qū)的實(shí)性腫塊;20例回聲不均勻，2例較均勻;16例后方回聲增強(qiáng)，6例無改變;18例內(nèi)部血供較豐富，4例血流分布為混合型。

2.3 病理檢查

2.3.1 大體檢查? 22例腫物直徑2.0～3.5 cm，平均2.6 cm，與周圍乳腺組織界限較清楚，切面實(shí)性，灰白灰紅，質(zhì)較軟，有2例腫物局部可見多個小囊腔、蜂窩狀。見表1。

2.3.2 鏡下特點(diǎn)? 低倍鏡見界限清楚的實(shí)性結(jié)節(jié)狀細(xì)胞巢（圖1A），被纖維間質(zhì)分隔（圖1B），中央有纖維血管軸心，其周圍的腫瘤細(xì)胞多層，呈柵欄狀排列，形成假菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)。細(xì)胞增生方式類似普通型增生，流水樣排列，可見細(xì)胞外黏液（圖1C）。高倍鏡見瘤細(xì)胞形態(tài)一較致，圓形、卵圓形、漿細(xì)胞樣或梭形，僅輕微增大，胞漿豐富嗜酸性顆粒樣，有神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞特征?？梢娂?xì)胞內(nèi)黏液，呈空泡或印戒樣，少數(shù)細(xì)胞核增大明顯，染色質(zhì)顆粒狀，細(xì)膩，核仁較小，核分裂易見。乳頭內(nèi)均無肌上皮，結(jié)節(jié)周圍有肌上皮細(xì)胞，其中1例外周鋸齒狀（圖1D），無肌上皮。

A：富于細(xì)胞的巢團(tuán)結(jié)節(jié)狀分布，見纖維血管軸心（40×）;B：纖維分隔結(jié)節(jié)（200×）;C：腫瘤細(xì)胞呈流水樣排列，可見細(xì)胞外黏液，輕-中級別核異型（400×）;D：局灶細(xì)胞巢外周鋸齒狀（10×）

2.3.3 免疫組化結(jié)果? 22例中ER、PR均強(qiáng)陽性，HER-2陰性，Ki67增殖指數(shù)約2%～10%，平均6.5%;肌上皮標(biāo)記CK5/6、P63、Calponin在巢內(nèi)瘤細(xì)胞陰性，20例巢外周肌上皮陽性。另外2例局灶見巢團(tuán)外周鋸齒狀，該處肌上皮均陰性。Syn細(xì)胞漿陽性（圖2A），CgA細(xì)胞漿陽性（圖2B）。

本文22例Syn平均陽性率約65.2%，CgA平均陽性率約60.3%。2015年的一篇文獻(xiàn)指出Syn和CgA同時陽性的比例要比其中某一種抗體表達(dá)高。

3 討論

SPC在WHO（2012）乳腺腫瘤分類中作為乳頭狀病變中的特殊類型進(jìn)行分類，患者多為絕經(jīng)后老年女性，中位年齡70歲，由于該腫瘤肉眼觀察，境界較清楚，質(zhì)較軟，超聲檢查提示SPC的平均大小較導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤大[6]，血流灌注順序與導(dǎo)管內(nèi)原位癌的灌注順序類似[7]，本文22例符合上述特點(diǎn)。

鏡下組織學(xué)特點(diǎn)是界限清楚的實(shí)性結(jié)節(jié)狀細(xì)胞巢，細(xì)胞異型性又較輕，在乳腺癌中，此類型較少見，缺少經(jīng)驗的病理醫(yī)生容易將其誤診為普通型增生，本組通過分析SPC的臨床病理特征、免疫組化標(biāo)記結(jié)果，探討其臨床病理特點(diǎn)、鑒別診斷及預(yù)后，旨在提高對該病的認(rèn)識。

SPC的病理標(biāo)準(zhǔn)：由豐富的細(xì)胞構(gòu)成膨脹性的巢團(tuán)，結(jié)節(jié)狀分布，細(xì)胞輕度異型性，周圍肌上皮細(xì)胞常不明顯，根據(jù)巢團(tuán)邊緣光滑或鋸齒狀分為原位型和浸潤型;SPC免疫表型為ER、PR均應(yīng)細(xì)胞核陽性，HER-2應(yīng)細(xì)胞膜陰性（0或1+判讀為陰性），大部分病例神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記Syn、CgA陽性，Syn比CgA陽性率略高、著色更強(qiáng)，Syn陽性率為34.8%～100%，CgA陽性率為33.3%～90%，原位型和浸潤型之間神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)陽性表達(dá)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）[8]。

組織學(xué)表現(xiàn)為多個實(shí)性大巢團(tuán)膨脹性生長，被纖維間質(zhì)分隔，中央有纖維血管軸心，其周圍的腫瘤細(xì)胞多層，呈柵欄狀排列，形成假菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)。細(xì)胞增生方式類似流水樣排列，和普通型增生相似。高倍鏡見瘤細(xì)胞形態(tài)較一致，卵圓形或梭形，僅輕微增大，胞漿豐富嗜酸性顆粒樣，常見細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外黏液，上皮腔隙內(nèi)或間質(zhì)內(nèi)有黏液湖。部分細(xì)胞內(nèi)有黏液，呈空泡或印戒樣，少數(shù)細(xì)胞核增大明顯，染色質(zhì)顆粒狀，細(xì)膩，核仁較小，核分裂易見。乳頭內(nèi)無肌上皮，結(jié)節(jié)周圍有或無肌上皮細(xì)胞。免疫表型：瘤細(xì)胞ER、PR彌漫陽性，HER-2陰性，Ki67指數(shù)較低，文獻(xiàn)中，統(tǒng)計了219例中國人乳腺SPC，Ki67指數(shù)為5.8%～11%，本組22例Ki67平均值為6.5%，在該范圍內(nèi)。

WHO（2012）乳腺腫瘤分類將SPC分為原位型和伴浸潤型兩種，兩者的區(qū)別主要看形態(tài)學(xué)改變，肌上皮的作用不重要，不能僅憑導(dǎo)管周圍肌上皮細(xì)胞的缺失而診斷為浸潤癌，應(yīng)根據(jù)形態(tài)學(xué)和兩種以上的肌上皮細(xì)胞免疫標(biāo)記做出綜合判斷。2016年，病理學(xué)家Jorns提出外周肌上皮的陽性表達(dá)，不再是診斷原位癌的可靠依據(jù)。要更關(guān)注癌組織的排列分布，見到巢團(tuán)狀、推擠式、膨脹性的癌組織時，要看外周是否光滑規(guī)整，如果是光滑規(guī)整的，加上免疫組化染肌上皮（不管結(jié)果是否為陽性），又沒有見到間質(zhì)中明確的浸潤灶時，此時應(yīng)該診斷為乳腺實(shí)性乳頭狀癌（原位型）。當(dāng)遇到癌組織的形狀為巢團(tuán)外周不光滑、不規(guī)則，齒狀，沒有陽性肌上皮，加之癌組織周圍有促纖維增生，應(yīng)診斷為乳腺實(shí)性乳頭狀癌伴浸潤。SPC病例中肌上皮細(xì)胞核間距增加、數(shù)目減少，p63、CKl4在SPC肌上皮染色中的效果較好[9]。另有些病理學(xué)者研究，找出新的浸潤證據(jù)，研究基膜和纖維囊是否連續(xù)完整，如果通過特染證實(shí)，癌巢的外周有連續(xù)并完整的纖維囊或基膜，即使免疫組化染肌上皮結(jié)果是缺失的，也不能診斷為浸潤，應(yīng)診斷為原位癌，還要仔細(xì)尋找，有無合并的除外SPC的其他類型的浸潤性癌。作為病理醫(yī)生，必須要把原位型和浸潤型報告出來，因為這兩種不同類型，對臨床下一步處理和治療方式不同，如果是單純的乳腺實(shí)性乳頭狀癌，原位型，惡性度低、預(yù)后好，與乳腺低級別導(dǎo)管原位癌相似，可采用局部手術(shù)切除加上術(shù)后隨訪，不用化療，不用行乳腺癌根治性手術(shù)[10]，也可以根據(jù)免疫組化結(jié)果，適當(dāng)給予內(nèi)分泌治療[11]。如果遇到SPC合并普通類型的浸潤性癌成分時，依照浸潤性癌的分級、分期決定預(yù)后。有些病例不典型，難以辨別是否浸潤時，將其歸為原位癌。因此，對于實(shí)性乳頭狀癌，應(yīng)該充分取材，防止漏診伴發(fā)的浸潤性癌。

3.1 研究進(jìn)展

乳腺實(shí)性乳頭狀癌（SPC）可以與一些類型的浸潤癌同時發(fā)生，參考文章中提到過的有：例如浸潤性黏液癌、浸潤性癌（非特殊型）、小管癌、某些神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、小葉癌等，最常見的是浸潤性黏液癌，部分文獻(xiàn)指出SPC與B型黏液癌有關(guān)，但未進(jìn)一步研究。有文章報道，有15例的乳腺實(shí)性乳頭狀癌伴浸潤癌，二者的瘤細(xì)胞形態(tài)基本相同，這些病例中，浸潤癌為神經(jīng)內(nèi)分泌癌的較多見，但是，乳腺實(shí)性乳頭狀癌和乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤并不相同，只是目前認(rèn)為SPC也可能是神經(jīng)內(nèi)分泌癌的癌前病變[12]。

3.2 鑒別診斷

①導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤伴普通型導(dǎo)管上皮增生。二者都有乳頭狀結(jié)構(gòu)，但SPC瘤細(xì)胞較一致，纖維血管軸心周圍細(xì)胞呈柵欄狀、放射狀排列，常伴有細(xì)胞內(nèi)外黏液。②非典型增生或普通型低級別導(dǎo)管原位癌。SPC細(xì)胞巢內(nèi)纖維血管軸心周圍細(xì)胞呈柵欄狀、放射狀排列，常伴有細(xì)胞內(nèi)外黏液，巢內(nèi)少有粉刺樣壞死。③包裹性乳頭狀癌：包裹性乳頭狀癌鏡下，可見其周圍有一層厚的纖維包膜包裹，纖維包膜內(nèi)壁無肌上皮細(xì)胞.且腫瘤細(xì)胞無神經(jīng)內(nèi)分泌分化[13];④導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌：瘤細(xì)胞實(shí)性或篩狀，無神經(jīng)內(nèi)分泌分化，導(dǎo)管周圍肌上皮P63陽性[14]。⑤腺樣囊性癌，較罕見，呈篩孔狀結(jié)構(gòu)，基底細(xì)胞表達(dá)P63，有促纖維結(jié)締組織增生反應(yīng)，浸潤性生長[15-18]。

綜上所述，乳腺實(shí)性乳頭狀癌是一種發(fā)生在絕經(jīng)后老年女性的一種少見的乳腺癌類型，低倍鏡瘤細(xì)胞排列呈實(shí)性巢團(tuán)狀，結(jié)節(jié)狀分布，高倍鏡見細(xì)胞異型性輕微，細(xì)胞內(nèi)外均可見到黏液分泌，有較特異的免疫表型，常表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記。如不伴浸潤成分，預(yù)后較好，較少發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，如伴浸潤成分，分期及預(yù)后依據(jù)浸潤性癌成分，需要充分取材除外浸潤成分。因此，充分了解乳腺實(shí)性乳頭狀癌的診斷，對治療該疾病有著重要意義，SPC的分子病理特征尚不明確，還有待于進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2020-11-07）