謝長利 李祖茂

摘要：近年來，隨著各型生物標志物的研究進展，多種疾病的診斷、治療及預后有了較大改善。作為胃腸道最常見的惡性腫瘤之一，食管鱗狀上皮源性腫瘤主要包括食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變和食管鱗狀細胞癌，其發(fā)生機制、演變、轉歸過程涉及多種基因的異常表達。然而，至今依然缺乏高特異性的診斷及治療生物標志物。因此，探究食管鱗狀上皮源性腫瘤的發(fā)病機制與侵襲原理，尋找更準確、更敏感的生物標志物，制定更高效的治療方案，一直是研究者的關注熱點。

關鍵詞：食管腫瘤;鱗狀上皮源性腫瘤;生物標志物

【中圖分類號】R246.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）04-293-02

食管上皮內(nèi)瘤變（intraePithelial neoPlaSia，IN）是一種以組織形態(tài)學改變?yōu)樘卣鞯木哂邪┳儩撃艿纳掀ば圆∽儯饕憩F(xiàn)為上皮組織結構和細胞形態(tài)的異常改變，包括鱗狀上皮內(nèi)瘤變和柱狀上皮內(nèi)瘤變（Barrett食管），根據(jù)病變程度將其分為兩級：低級別上皮內(nèi)瘤變（low-grade intraePithelial neoPlaSia，LGIN）、高級別上皮內(nèi)瘤變（high-grade intraePithelial neoPlaSia，HGIN）[1]。食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的腫瘤細胞通常局限于食管黏膜內(nèi)，尚未突破鱗狀上皮基底膜，作為食管鱗狀細胞癌（eSoPhageal SquamouS cell carcinoma，ESCC）的直接癌前病變，其進展為具有強侵襲性的ESCC需要歷經(jīng)多個時期的轉化[2]。ESCC是我國食管癌的主要組織學類型，具有較高的發(fā)病率及死亡率，是造成我國癌癥重負的四大癌癥之一[3]。盡管隨著醫(yī)學科學發(fā)展與醫(yī)療技術進步，食管癌患者的總體發(fā)病率有所降低，但早期食管癌的篩查手段仍有限，治療方式較單一，癌癥患者的總體生存情況仍不佳[4]，且食管上皮源性腫瘤發(fā)病機制仍不明確，在缺乏特異性診斷或治療生物標志物的情況下，食管癌的診療依然面臨巨大挑戰(zhàn)。本文就近年食管鱗狀上皮源性腫瘤診療相關生物標志物的研究進展進行綜述。

1.ProExC

ProExC是由拓撲異構酶Ⅱα（toPoiSomeraSe II alPha，TOP2A） 和微小染色體修復蛋白2（mini-chromoSome maintenance comPlex comPonent 2，MCM2） 混合組成的雞尾酒抗體，其信號表達主要定位于細胞核。TOP2A和MCM2主要參與維持宿主DNA的完整，經(jīng)腫瘤轉化后可在細胞中積聚并導致細胞周期DNA合成出現(xiàn)異常。高危人乳頭瘤病毒（HrHPV）是絕大多數(shù)宮頸癌及其癌前病變中均存在的病原體，研究表明ProExC陽性表達與該病毒感染密切相關，在宮頸低級別及高級別上皮內(nèi)瘤變的診斷與鑒別診斷中具有高敏感性和特異性，與P16、Ki-67聯(lián)用可作為HPV相關宮頸上皮內(nèi)瘤變診斷與分級的輔助指標[5-7]，可用于HrHPV陽性患者宮頸液基細胞學檢查的初篩分流[8]，減少陰道鏡檢查的轉診人數(shù)。免疫組化染色示ProExC在宮頸腺癌中高表達而在子宮內(nèi)膜腺癌中呈低表達，其在癌中表達上調(diào)與腫瘤大小、淋巴結轉移以及宮頸間質浸潤顯著相關，ProExC可用于宮頸腺癌和子宮內(nèi)膜樣腺癌的鑒別診斷，是宮頸腺癌的預測及預后標志物[9-10]。ProExC在頭頸部鱗狀上皮內(nèi)瘤變組織中亦有表達[11-13]，與HPV相關性沒有宮頸HPV陽性者高。ProExC在食管鱗狀上皮中的表達量隨著上皮內(nèi)瘤變的分級增加而增高，其與Ki-67聯(lián)合檢測在區(qū)分食管鱗狀上皮反應性增生與LGIN和HGIN均表現(xiàn)出較高的敏感性和特異性，ProExC和Ki-67表達強陽性有助于食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的分級鑒別[14]。免疫組化檢測示TOP2A在ESCC中過表達，可能與ESCC的侵襲性生物學行為相關[15]，其高表達（>50%陽性腫瘤細胞）與多化療反應呈正相關，治療前檢測TOP2A表達可預測ESCC的化療敏感性[16]。MCM2在ESCC中上調(diào)表達，其標記指數(shù)與ESCC腫瘤狀態(tài)、淋巴結轉移、病理分期、組織學分級及預后具有顯著相關性，且在評價ESCC患者正常細胞和腫瘤細胞生長、腫瘤侵襲性和預后價值方面可能比Ki-67更可靠和有用[17]。而ProExC與ESCC的相關性尚未見報道。

2.IGF2BP3

胰島素樣生長因子ⅡmRNA結合蛋白3（ InSulin-likegrowth factor2 mRNA binding Protein3，IGF2BP3）是高度保守的IGF2BPS家族成員之一，在成人正常組織中幾乎不表達，通過與mRNA結合在細胞增殖的轉錄后調(diào)控過程中發(fā)揮作用。研究表明，IGF2BP3具有致癌性，可與IGF/PI3K/MAPK/mTOR通路形成正反饋回路，調(diào)控多種腫瘤的發(fā)生和進展，影響腫瘤微環(huán)境，抑制免疫細胞介導的細胞毒性作用而促進腫瘤細胞的免疫逃逸，是多種腫瘤潛在的診斷、預后生物標志物和免疫治療靶點[18]。IGF2BP3在食管HGIN組織中上調(diào)表達，免疫組化染色結果示表達陽性率同其在晚期ESCC的陽性率相近，由此Zhang等[19]認為IGF2BP3在HGIN的發(fā)生起著主要作用，促進腫瘤癌變。作為腫瘤侵襲性的生物標志物，IGF2BP3在ESCC細胞中起到放射脫敏劑的作用，晚期ESCC患者中IGF2BP3高表達者預后明顯較低表達者差，IGF2BP3可作為僅單純行手術治療患者的獨立預后因素，亦可作為評估ESCC術后輔助化療必要性的生物標志物[20]。

3.hTERC

人端粒酶RNA（hTERC）基因是一種編碼RNA依賴的DNA聚合酶，其作為特殊類型的逆轉錄酶是端粒延伸的所必需的DNA模板，參與維持染色體的穩(wěn)定性和完整性，對端粒的結構和催化活性非常重要。hTERC位于染色體3q26，研究表明3q處基因擴增是鱗狀細胞癌的共同特征，染色體3q25至q27區(qū)域是多種腫瘤的共同擴增靶點[21]。hTERC在肺癌、宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變及宮頸癌中明顯擴增，而放療可阻斷hTERC基因的轉錄或翻譯過程，致使端粒酶活性，腫瘤細胞凋亡，hTERC擴增率明顯下降[22-24]。通過熒光原位雜交（FluoreScence In?Situ Hybridization，F(xiàn)ISH）擴增hTERC基因發(fā)現(xiàn)，hTERC在正常食管鱗狀上皮中無擴增現(xiàn)象，在食管鱗狀上皮LGIN、HGIN、ESCC組織中明顯擴增，且陽性率依次遞增[25-26]，由此可見hTERC基因擴增與不同級別食管上皮內(nèi)瘤變的進展密切相關，可能參與食管鱗狀上皮細胞的惡性轉化。在伴有潰瘍的上皮內(nèi)瘤變組織中，hTERC擴增率高于無潰瘍的上皮內(nèi)瘤變組織，Hu等[25]推測潰瘍產(chǎn)生的炎癥刺激等因素與hTERC擴增之間可能存在關聯(lián)，可能在食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變到食管鱗癌的演變進程中發(fā)揮作用。hTERC調(diào)控ESCC端粒酶的表達，促進腫瘤細胞增殖，在ESCC癌細胞中的擴增率高于上皮內(nèi)瘤變組，且擴增水平與ESCC的分化程度、浸潤深度、病理類型及淋巴結轉移相關，但與腫瘤的侵襲和轉移無明顯關聯(lián)，hTERC基因擴增陰性組生存率高于陽性擴增組[26-27]。這些研究表明hTERC基因的擴增是ESCC發(fā)生的早期事件，可作為其預后的獨立危險因素，是ESCC輔助治療的潛在新靶點。

4.53BP1

抑癌基因P53結合蛋白1（P53-binding Protein 1，53BP1）屬于DNA損傷應答（ DNA damage reSPonSe，DDR）分子家族成員，其C端能與P53的DNA中心結構域特異性結合，與腫瘤抑制因子BRCA1的C端和酵母細胞周期檢查點蛋白RAD9具有同源性[28]。作為一種DNA損傷反應蛋白，53BP1可在DNA雙鏈斷裂部位迅速積聚，參與DNA 雙鏈損傷（Double-Strand Break，DSBS）的同源重組修復（HomologouS Recombination，HR）途徑，防止DSBS形成長3端懸垂，并通過促進易位的方式改變DSBS動力學[29]。研究表明，BRCA1基因缺失的小鼠具有胚胎致死性，敲除53BP1基因可部分降低BRCA1全敲除小鼠的胚胎致死率，而BRCA1-53BP1雙基因敲除小鼠則存在嚴重的基因組不穩(wěn)定性和G2/M細胞周期檢查點缺陷，并形成一種具有獨特基因組不穩(wěn)定性特征的穿透性胸腺淋巴瘤[30-31]，這亦表明DNA損傷反應存在缺陷。作為多種腫瘤的致癌因子，53BP1在子宮頸上皮內(nèi)瘤變、皮膚光化角化病和甲狀腺濾泡腺瘤等癌前病變中的核灶（nuclear foci，NF）數(shù)量明顯增加[32]。研究發(fā)現(xiàn)，53BP1-NF數(shù)量在食管正常上皮、LGIN、HGIN、原位癌（carcinoma in Situ，CIS）和ESCC中逐漸增加，HGIN組核灶數(shù)量明顯高于LGIN組。當53BP1-NF直徑大于1μm時則提示DDR強度較大，其在腫瘤細胞癌變過程中也呈遞增趨勢。53BP1通過調(diào)節(jié)Eca-109細胞和異種移植裸鼠模型中P53、檢測點激酶CHK1和CHK2的表達來調(diào)節(jié)細胞周期阻滯，下調(diào)53BP1顯著增加ESCC癌細胞中檢測點激酶CHK1和CHK2的表達，沉默53BP1則可顯著降低放療的敏感性[33]。53BP1是評估食管上皮內(nèi)瘤變DNA不穩(wěn)定性及多種腫瘤惡性潛能的潛在生物標志物[34]。

食管鱗狀上皮源性腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個多因素參與調(diào)控的過程，找尋食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變及鱗癌的發(fā)生進展相關生物標志物，探明食管鱗癌的發(fā)生機制，運用生物標志物輔助診斷完善食管早癌篩查，鑒別出具有進展風險的患者，提高腫瘤組織對放化療藥物的敏感性，降低患者復發(fā)率，實現(xiàn)個體化精準醫(yī)療將具有深遠意義。

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