劉敏 黃知平

大細(xì)胞性貧血是指以平均紅細(xì)胞體積(MCV)>100 fl為特征的貧血性疾病，典型代表為巨幼細(xì)胞性貧血(MA)及骨髓增生異常綜合征。MA是由于體內(nèi)缺乏葉酸和(或)維生素B12導(dǎo)致紅細(xì)胞DNA合成障礙而引起的貧血，以大細(xì)胞性貧血為主要表現(xiàn)，多數(shù)合并有白細(xì)胞及血小板減少，臨床上與骨髓增生異常綜合征-伴多系發(fā)育異常(MDS-MLD)類型相比有相似癥狀，部分MDS-MLD患者外周血及骨髓中并無明顯原始細(xì)胞，需要進(jìn)一步行染色體、基因突變等檢查來明確診斷。本文主要探討MA患者外周血多項(xiàng)指標(biāo)與MDS-MLD存在的差異對(duì)疾病診斷及鑒別的意義。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：2016年1月～2017年9月在我院確診的MA患者34例為MA組，MDS-MLD患者32例為MDS-MLD組。MA組中男17例，女17例，年齡32～86歲，平均年齡(62.8±15.5)歲；MDS-MLD組中男17例，女15例，年齡35～80歲，平均年齡(61.7±10.5)歲。兩組患者性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均為初診患者；(2)MA診斷符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第4版[1]中關(guān)于MA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，MDS-MLD診斷符合《骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2014版)》[2]中關(guān)于MDS-MLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除其他血液系統(tǒng)疾病及心腦血管疾病。

2.方法：收集患者的一般資料，包括年齡、性別。所有患者均于治療前清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取外周靜脈血6 ml，血常規(guī)標(biāo)本采用肝素抗凝，應(yīng)用自動(dòng)血常規(guī)分析儀檢測(cè)血常規(guī)指標(biāo)，包括白細(xì)胞(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、MCV、平均紅細(xì)胞血紅蛋白量(MCH)、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(Ret)、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比(Ret%)。血生化標(biāo)本采用乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝，使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)生化指標(biāo)，包括乳酸脫氫酶(LDH)、總膽紅素(TBil)、間接膽紅素(IBil)。

結(jié) 果

1.兩組患者血常規(guī)結(jié)果比較：MA組患者M(jìn)CV、MCH水平明顯高于MDS組，Ret、Ret%明顯低于MDS-MLD組(P<0.01)。其他指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者血常規(guī)結(jié)果比較

2.兩組患者生化功能結(jié)果比較：MA組患者LDH、TBil、IBil明顯高于MDS-MLD組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者生化功能結(jié)果比較

3.MA組患者中男、女性組Hb、MCV、MCH、LDH水平比較：MA組輕度貧血患者5例，其中男4例，女1例；中度貧血12例，其中男7例，女5例；重度貧血患者17例，其中男6例，女11例。MA組男性重度貧血Hb<60 g/L患者占35.3%(6/17),女性重度貧血Hb<60 g/L患者占64.7%(11/17)，但男、女性組Hb、MCV、MCH、LDH水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。MA組中單純貧血患者3例(8.8%)，貧血伴血小板減少或白細(xì)胞減少4例(11.8%)，全血細(xì)胞減少27例(79.4%)，MCV<100 fl的患者僅有3例，大部分患者(31例，91.2%)MCV均≥100 fl。MA組患者LDH水平均較正常水平(120～250 U/L)增高，LDH>2 000 U/L 4例(11.8%)，1 000 U/L

表3 MA組患者中男、女性組Hb、MCV、MCH、LDH水平比較

4.MA患者LDH水平與貧血相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析：Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，Hb與LDH存在線性負(fù)相關(guān)(r=-0.392，P<0.05)。即貧血越重的患者，LDH水平越高。見圖1。

圖1 MA患者LDH水平與貧血相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

討 論

MA是由于缺乏葉酸/維生素B12導(dǎo)致紅細(xì)胞DNA合成障礙而引起的良性血液疾病，細(xì)胞內(nèi)RNA/DNA比值增加，造成細(xì)胞體積增大，胞核發(fā)育滯后于胞質(zhì)，形成“巨幼樣變”，在骨髓中三系均可受影響，而“巨幼樣變”在其他疾病中也可存在，如MDS患者。MDS為起源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為貧血，可伴有全血細(xì)胞減少，骨髓中出現(xiàn)病態(tài)造血，如紅系統(tǒng)巨幼樣變、粒系核質(zhì)發(fā)育不平衡等，也可伴原始細(xì)胞增多。由此可見，MA與MDS兩類疾病具有很多相似性。本研究也發(fā)現(xiàn)兩組患者WBC、Hb、PLT水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，臨床工作中若MDS患者同時(shí)存在葉酸、維生素B12輕度缺乏時(shí)，常有將其誤診為MA的案例，特別是對(duì)于不伴有原始細(xì)胞增多、病態(tài)造血不明顯的患者。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MA與MDS組患者雖均存在WBC、Hb或PLT水平降低，但外周血細(xì)胞MCV、MCH及生化功能中LDH、TBil、IBil比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MA組患者M(jìn)CV、MCH及Ret均明顯高于MDS組，提示MA組患者紅細(xì)胞體積更大。MA組患者LDH水平明顯增高，最高可達(dá)5 000 U/L(圖1)，約為正常值的40倍，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)也有文獻(xiàn)顯示MA患者治療前LDH水平明顯高于正常參考范圍。因臨床上部分MDS患者有葉酸或維生素B12輕度降低情況，但LDH水平并未明顯增高，LDH水平高低對(duì)存在葉酸或維生素B12缺乏患者的血細(xì)胞減少是否為單純巨幼細(xì)胞性貧血所致還是存在骨髓增生異常綜合征可能具有重要的鑒別價(jià)值[3]。

LDH是一種糖酵解酶，屬于人體代謝中的重要酶之一，廣泛存在于機(jī)體的各種組織中，其中以心肌、骨骼肌和腎臟含量最豐富，其次為肝臟、脾臟、肺臟和腫瘤組織，紅細(xì)胞中LDH含量也極為豐富[4]。MA患者中血細(xì)胞分化成熟異常，導(dǎo)致原位溶血，紅細(xì)胞破壞增加，巨幼細(xì)胞和大型紅細(xì)胞生存期較正?？s短，而幼紅細(xì)胞漿內(nèi)LDH水平較成熟紅細(xì)胞高，故原位溶血后可出現(xiàn)血清LDH明顯增高[5]，同時(shí)體內(nèi)膽紅素來源于衰老紅細(xì)胞，當(dāng)紅細(xì)胞破壞過多，超過肝臟的處理能力時(shí)即出現(xiàn)膽紅素增高，以IBil增高為主。MDS患者因異常克隆細(xì)胞出現(xiàn)分化、成熟障礙，在骨髓原位或釋放入血后不久被破壞，導(dǎo)致無效造血，MDS與MA均有原位溶血，但MDS中LDH的增高水平并不及MA明顯。部分文獻(xiàn)認(rèn)為MDS中細(xì)胞遺傳學(xué)等異常較多，所致細(xì)胞損傷及能量代謝障礙導(dǎo)致的LDH增多占主導(dǎo)地位[5]，且多在疾病早期增高，可能為其細(xì)胞凋亡過度所致[6]，提示MDS中溶血表現(xiàn)沒有MA突出，同時(shí)MA中葉酸、維生素B12缺乏引起的各種酶學(xué)的異常也參與了LDH的升高過程[7-9]。

本研究結(jié)果顯示，MA組男、女性患者各項(xiàng)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明性別對(duì)疾病嚴(yán)重程度影響不大。MA組患者LDH水平與Hb存在線性負(fù)相關(guān)，貧血程度越重，Hb水平越低，LDH水平越高，提示LDH水平能夠反映MA患者貧血及Hb水平下降程度，這與國(guó)內(nèi)外部分文獻(xiàn)[10-11]結(jié)果一致。但國(guó)內(nèi)也有研究報(bào)道兩者不存在相關(guān)性[12]，可能為樣本差異導(dǎo)致。

綜上所述，MA患者與MDS患者雖在臨床上有很多相似點(diǎn)，但仍存在多個(gè)相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)的差異，這種差異可在臨床上輔助疾病的診斷和鑒別，其中LDH為MA的敏感指標(biāo)，能夠?yàn)镸A的診斷提供指導(dǎo)意義，同時(shí)也能反映貧血的嚴(yán)重程度，具有重要價(jià)值。