顏 莓 唐維兵 黃 婕 方擁軍 劉長(zhǎng)偉 萬(wàn)園園 夏曉娜 朱 亭 潘 鍵

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 1.臨床營(yíng)養(yǎng)科，2.血液腫瘤科（江蘇南京 210008 ）

惡性實(shí)體瘤在＜15歲人群的發(fā)病率可達(dá)0.24%，據(jù)統(tǒng)計(jì)美國(guó)0～14歲人群中，每100 000名中就有16.8例腫瘤患者，其中最常見(jiàn)的是腦和神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤及淋巴瘤[1-2]。因兒童時(shí)期生長(zhǎng)發(fā)育及腫瘤自身代謝等原因，腫瘤患兒容易發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良。營(yíng)養(yǎng)不良的惡性實(shí)體瘤患兒對(duì)治療的耐受性降低，感染、并發(fā)癥及復(fù)發(fā)率的風(fēng)險(xiǎn)增加，最終導(dǎo)致生存率降低。目前關(guān)于惡性實(shí)體瘤兒童營(yíng)養(yǎng)狀況的研究不多，且多集中在入院時(shí)，對(duì)治療過(guò)程中營(yíng)養(yǎng)狀況變化關(guān)注較少。本研究調(diào)查實(shí)體瘤患兒初診及治療過(guò)程中營(yíng)養(yǎng)狀況變化及相關(guān)影響因素，為臨床評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及營(yíng)養(yǎng)支持提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

以2018 年3 月至2019 年9 月收治于南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液腫瘤科的患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①新診斷為惡性實(shí)體瘤的患兒；②年齡＞28天，且不足14歲；③住院時(shí)間＞48小時(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：未堅(jiān)持計(jì)劃治療，中途退出。

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，患兒家長(zhǎng)均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 包括患兒姓名、性別、年齡、疾病診斷、入院48 小時(shí)及治療3 個(gè)月后體質(zhì)量、身高或身長(zhǎng)。收集患兒入院及治療3個(gè)月時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果，包括血紅蛋白、白蛋白和前白蛋白。

1.2.2 營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查 采用STRONGkids 行營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查。STRONGkids 風(fēng)險(xiǎn)篩查主要包括主觀臨床評(píng)估、食物攝入或丟失、體質(zhì)量減輕、疾病嚴(yán)重程度4 個(gè)部分，由營(yíng)養(yǎng)科專(zhuān)業(yè)人員在患兒入院24 小時(shí)內(nèi)進(jìn)行評(píng)估。其中主觀臨床評(píng)分0～1 分，食物攝入或丟失0～1 分，體質(zhì)量下降或不增0～1 分，疾病嚴(yán)重程度0～2 分；總評(píng)分0～1 分提示低度營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，2～3 分為中度營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，4～5 分為高度營(yíng)養(yǎng) 風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.3 營(yíng)養(yǎng)攝入調(diào)查 患兒入院24小時(shí)內(nèi)采用食物頻率法記錄營(yíng)養(yǎng)攝入情況，根據(jù)一周患兒攝入食物的次數(shù)及種類(lèi)計(jì)算膳食攝入，經(jīng)過(guò)營(yíng)養(yǎng)相關(guān)軟件計(jì)算及分析，得到實(shí)際攝入熱卡量，再與同年齡同性別兒童膳食營(yíng)養(yǎng)參考攝入量（dietary reference intakes，DRIs）進(jìn)行比較，了解患兒飲食情況。調(diào)查患兒住院期間腸外和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持情況。

1.2.4 營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)定 入院時(shí)及治療3 個(gè)月根據(jù)世界衛(wèi)生組織兒童及青少年生長(zhǎng)發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)2006版（2006 WHO 兒童生長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)）評(píng)定，0～5 歲兒童采用WHO Anthro軟件、＞5歲兒童采用WHO AnthroPlus軟件計(jì)算按年齡體質(zhì)指數(shù)Z 評(píng)分（BMI-Z），Z＞-1 為無(wú)營(yíng)養(yǎng)不良，-2～-1 為輕度營(yíng)養(yǎng)不良，-3～-2 為中度營(yíng)養(yǎng)不良，Z ≤-3 為重度營(yíng)養(yǎng)不良。其中＜2 歲早產(chǎn)兒采用校正年齡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2、校正χ2檢驗(yàn)。采用多元logistic回歸分析治療后營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共收集104例惡性實(shí)體瘤患兒，男61例、女43例。中位年齡4.5歲（5個(gè)月～13歲8個(gè)月）。入院時(shí)營(yíng)養(yǎng)不良29例，其中輕度營(yíng)養(yǎng)不良21例、中度6例、重度2例。非霍奇金病淋巴瘤19 例，霍奇金淋巴瘤4 例，髓母細(xì)胞瘤6例，非髓母細(xì)胞瘤腦腫瘤7例，橫紋肌肉瘤10例，腎母細(xì)胞瘤9 例，神經(jīng)母細(xì)胞瘤27 例，生殖細(xì)胞腫瘤 11例，其他腫瘤11例（胰母細(xì)胞瘤1例、纖維肉瘤1例、小圓細(xì)胞未分化肉瘤1 例、頭部結(jié)締組織和軟組織惡性腫瘤1例、軟組織肉瘤1例、朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥2例、肝母細(xì)胞瘤2例、腎透明細(xì)胞肉瘤2例）。不同性別、年齡、腫瘤類(lèi)型及分期的兒童入院時(shí)營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 實(shí)體瘤患兒入院時(shí)一般資料

2.2 入院時(shí)營(yíng)養(yǎng)狀況及治療中營(yíng)養(yǎng)支持

運(yùn)用STRONGkids 營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，其中低風(fēng)險(xiǎn)患兒43 例（41.3%）、中風(fēng)險(xiǎn)39 例（37.5%）、高風(fēng)險(xiǎn)22例（21.2%）。入院時(shí)行膳食調(diào)查，未達(dá)到目標(biāo)熱量60%的共有28 例（26.9%），未達(dá)到目標(biāo)蛋白推薦量的43 例（41.3%）；治療中采用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持共8 例，采用腸外營(yíng)養(yǎng)支持共7例。

2.3 患兒治療過(guò)程中營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)變化

治療3 個(gè)月后實(shí)體瘤患兒的BMI-Z 值及血紅蛋白水平與初診時(shí)比較明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療過(guò)程中白蛋白及前白蛋白水平無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 患兒營(yíng)養(yǎng)狀況變化的影響因素

實(shí)體瘤患兒治療后，營(yíng)養(yǎng)不良組和營(yíng)養(yǎng)良好組，初診時(shí)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和STRONGkids營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。營(yíng)養(yǎng)不良組初診時(shí)營(yíng)養(yǎng)不良以及STRONGkids高營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)比例較高。見(jiàn)表3。

多元logistic回歸分析結(jié)果顯示，初診時(shí)營(yíng)養(yǎng)不良以及STRONGkids高營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)是患兒在治療后出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

血液腫瘤患兒初診即有5.8%～50.0%營(yíng)養(yǎng)不良，不同類(lèi)型的腫瘤營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率不同，相比急性淋巴細(xì)胞白血病，實(shí)體瘤中髓母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤的營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率更高[3-5]。腫瘤的自身代謝異常，伴有脂肪分解增加、蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換增加，能量消耗增加，以及化療或放療引起惡心、嘔吐、腹瀉等，都可導(dǎo)致或加重患兒營(yíng)養(yǎng)不良。營(yíng)養(yǎng)不良不僅影響血液腫瘤患兒自身的生長(zhǎng)發(fā)育，還會(huì)降低患兒對(duì)化療藥物的耐受性，從而影響治療效果以及患兒整體生存率[6]。本研究中，實(shí)體瘤患兒入院時(shí)營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率為27.9%，同國(guó)外研究基本一致。不同性別、年齡、腫瘤類(lèi)型及分期的兒童入院時(shí)均有較高的營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率。入院時(shí)非霍奇金淋巴瘤營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率為50.0%，腎母細(xì)胞瘤33.3%，神經(jīng)母細(xì)胞瘤33.3%，比其他類(lèi)型腫瘤營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率高，盡管差異并不顯著。

表2 實(shí)體瘤患兒初診及治療3個(gè)月后BMI-Z、血紅蛋白、白蛋白及前白蛋白值變化

表3 實(shí)體瘤患兒治療后營(yíng)養(yǎng)不良組和非營(yíng)養(yǎng)不良組各因素比較

表4 多元logistic回歸分析治療后營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生影響因素

在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)42個(gè)月的研究中，相對(duì)于急性淋巴細(xì)胞白血病，在診斷后6 個(gè)月內(nèi)，實(shí)體瘤患兒的BMI 下降更明顯，6 個(gè)月后BMI 逐漸回到基線(xiàn)水平[7]。另有研究證實(shí)，患有血液腫瘤的兒童及青少年初診時(shí)營(yíng)養(yǎng)不良率為5.8%，而在治療過(guò)程中營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率可達(dá)47.0%[8]。本研究中，治療3 個(gè)月后患兒的BMI-Z值明顯下降，營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率由入院時(shí)27.9%增加至48.0%；其中，初診時(shí)髓母細(xì)胞瘤患兒營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率為33.3%（2/6），治療3 個(gè)月后營(yíng)養(yǎng)不良率達(dá)100%。髓母細(xì)胞瘤治療過(guò)程中營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率高，這與國(guó)外相關(guān)研究結(jié)果一致[8-9]，可能與髓母細(xì)胞瘤治療過(guò)程中應(yīng)用順鉑等細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑有關(guān)；但是本研究中髓母細(xì)胞瘤例數(shù)較少，因此需要更多樣本量來(lái) 證實(shí)。

血紅蛋白、白蛋白、前白蛋白等指標(biāo)常被用來(lái)評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)以及評(píng)判營(yíng)養(yǎng)支持的作用。本研究中腫瘤患兒的血紅蛋白含量明顯下降，可能是由于一些化療藥物、感染等因素影響葉酸和鐵的攝入。本研究中，患兒的白蛋白指標(biāo)在治療過(guò)程中無(wú)明顯變化，前白蛋白較治療前下降，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能受脫水、白蛋白輸注、肝腎功能、感染及相關(guān)血制品輸注有關(guān)，與相關(guān)研究結(jié)論一致[10]。本研究中，白蛋白、前白蛋白在實(shí)體瘤兒童治療前后變化并不能完全反映營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)變化，因此不能作為評(píng)價(jià)營(yíng)養(yǎng)狀況的可靠 指標(biāo)。

營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)是指現(xiàn)存或潛在的與營(yíng)養(yǎng)因素相關(guān)的，進(jìn)而影響患兒出現(xiàn)不利臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。入院時(shí)即對(duì)患兒進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查，并對(duì)有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患兒進(jìn)行干預(yù)，可改善臨床結(jié)局[11]。STRONGkids是2010年由Hulst[12]提出的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查方法，臨床上容易操作執(zhí)行，費(fèi)時(shí)少。我國(guó)相關(guān)研究將STRONGkids運(yùn)用在小兒胃腸外科圍手術(shù)期，結(jié)果顯示STRONGkids 能有效評(píng)估惡性腫瘤患兒的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，早期干預(yù)能明顯改善患兒營(yíng)養(yǎng)狀況及術(shù)后恢復(fù)情況[13]。另有研究對(duì)存在高度營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的惡性腫瘤患兒入院后早期予以腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，患兒術(shù)后各項(xiàng)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)明顯改善，且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率降低[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用STRONGkids 對(duì)新診斷的實(shí)體瘤患兒進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查，高營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)患兒治療后發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良可能更高，提示應(yīng)警惕高營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)兒童，動(dòng)態(tài)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查，及早識(shí)別其營(yíng)養(yǎng)不良狀況，早期予以營(yíng)養(yǎng) 支持。

腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)支持應(yīng)該遵循五階梯治療原則，首先選擇營(yíng)養(yǎng)教育，然后依次向上選擇口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充、全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、部分腸外營(yíng)養(yǎng)、全腸外營(yíng)養(yǎng)。參照歐洲腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)（ESPEN）指南建議，當(dāng)下一階梯支持方案不能滿(mǎn)足60%目標(biāo)能量需求3～5天時(shí)，應(yīng)該選擇上一階梯[15]。另有研究認(rèn)為，實(shí)體瘤患兒處于營(yíng)養(yǎng)攝入不足情況下，應(yīng)盡早進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)[16]。研究顯示，初診時(shí)營(yíng)養(yǎng)不良血液腫瘤患兒在確診后的前6 個(gè)月改善營(yíng)養(yǎng)狀況，其生存概率可從58.5%顯著提高至77.5%，接近于無(wú)營(yíng)養(yǎng)不良患兒（79.8%）[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，在104 例患兒中，能量達(dá)不到目標(biāo)推薦量60%的有28例，蛋白質(zhì)攝入達(dá)不到目標(biāo)推薦量的有43例；但是臨床中實(shí)行營(yíng)養(yǎng)支持干預(yù)僅15例，其中進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持共8例，腸外營(yíng)養(yǎng)支持7例。由于化療過(guò)程中胃腸道反應(yīng)明顯、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑口味差、家長(zhǎng)對(duì)管飼接受度較低和液體量受限等因素，導(dǎo)致本研究中腸內(nèi)和腸外營(yíng)養(yǎng)支持率并不高。研究表明，合理的腸內(nèi)及腸外營(yíng)養(yǎng)干預(yù)可以維持患兒體質(zhì)量穩(wěn)定、改善營(yíng)養(yǎng)狀況[18]。

實(shí)體瘤患兒營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率在治療過(guò)程中明顯升高，入院時(shí)營(yíng)養(yǎng)不良和高營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)增加了治療后出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，目前臨床上營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查及營(yíng)養(yǎng)支持重視不足，提供營(yíng)養(yǎng)支持不足，需要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測(cè)營(yíng)養(yǎng)狀況及營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查，及時(shí)提供營(yíng)養(yǎng)支持。

目前本研究?jī)H涉及實(shí)體瘤兒童治療3個(gè)月后的營(yíng)養(yǎng)狀況，沒(méi)有長(zhǎng)期的營(yíng)養(yǎng)狀況監(jiān)測(cè)，營(yíng)養(yǎng)狀況變化是動(dòng)態(tài)過(guò)程，需長(zhǎng)期跟蹤隨訪(fǎng)；由于營(yíng)養(yǎng)干預(yù)例數(shù)較少，營(yíng)養(yǎng)干預(yù)后患兒營(yíng)養(yǎng)狀況變化未納入分析，是本研究的不足之處。本研究為單中心研究，今后需要擴(kuò)大樣本量及開(kāi)展多中心研究。

致謝：感謝中國(guó)健康促進(jìn)基金會(huì)“兒科營(yíng)養(yǎng)支持團(tuán)隊(duì)（NST)發(fā)展科研公益項(xiàng)目（2019年度）”的支持。